[发明专利]5α-氯-3β-羟基-6β;19β-环氧植物甾醇

说明书

本发明涉及一种5α‑氯‑3β‑羟基‑6β,19β‑环氧植物甾醇及其制备方法。所述的5α‑氯‑3β‑羟基‑6β,19β‑环氧植物甾醇的制备方法，包括以下步骤：甾醇经过酰化反应、加成反应、环氧化反应制得5α‑氯‑3β‑羟基‑6β,19β‑环氧植物甾醇的结构式（IV）。本发明以廉价易得的植物甾醇为起始原料，通过乙酰化保护3－位羟基，5位，6位的加成然后6位，19位环氧化而得5α‑氯‑3β‑羟基‑6β,19β‑环氧植物甾醇。本发明起始原料易得，收率高且稳定。

（一）技术领域

本发明属于化工领域，具体涉及一种5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇及其制备方法。

（二）背景技术

本发明是制备19-羟基-4-雄烯二酮的中间体，19-羟基-4-雄烯二酮是一种非常重要的甾体药物中间体，可用于生产19- 羟基甾体、19-去甲基甾体（19-norsteroid）类药物，如19-去甲基雄烯二酮（如19-去甲基-4-雄烯二酮和19-去甲基-5（10）-雄烯二酮）、雌酚酮、雌二醇、雌三醇、炔诺酮以及衍生物、米非司酮等重要的19-去甲基甾体中间体以及药物。

目前，工业上生产19-羟基-4-雄烯二酮的方法是以双烯（醋酸妊娠双烯醇酮）或者去氢表雄酮为原料，经化学反应制备。如以孕甾－5，16－二烯－3－醇醋酸酯（双烯醇酮醋酸酯）为原料，经酮肟的贝克曼重排，加成反应，氧化得到5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇，此路线步骤多，成本高，收率低。

专利CN102443038A、CN 104725460A公开了以去氢表雄酮为原料合成19-羟基-4-雄烯二酮的方法，此法反应时间长，生产成本高。

因此，虽然以双烯（醋酸妊娠双烯醇酮）或者去氢表雄酮为原料实现了19-羟基雄烯二酮的工业化生产，但存在一个主要问题，即起始原料价格较高：醋酸妊娠双烯醇酮1300元/公斤，去氢表雄酮2100元/公斤，而植物甾醇仅130元/公斤。本项目采用植物甾醇作为初始原料，先合成5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇中间体，再经过一步生物发酵得到最终产品19-羟基-4-雄烯二酮。该方法相对于初始原料醋酸妊娠双烯醇酮或醋酸去氢表雄酮方法，反应步骤少，产品收率高，总成本低。

（三）发明内容

基于目前技术存在的不足，本发明提供了一种5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇及其制备方法，反应步骤少，产品收率高，总成本低。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇，其特殊之处在于：其结构式为：

，由于植物甾醇主要是豆甾醇，β-谷甾醇和菜油甾醇等组成，反应式中R为甾醇烷烃支链。

所述的5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇的制备方法，包括以下步骤：

甾醇经过酰化反应、加成反应、环氧化反应制得5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇的结构式（IV），其反应式如下：

。

具体包括以下步骤：

在溶剂作用下，甾醇与酸酐进行酰化反应，得化合物Ⅱ，将化合物Ⅱ在有机溶剂下与氯代试剂作用，得到化合物Ⅲ，最后，将化合物Ⅲ在自由基引发剂，光照作用下与氯代剂作用，得到化合物5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇Ⅳ。

其中，

酰化反应中，甾醇为用价格低廉的植物甾醇，甾醇：酸酐质量比为1：1～10，甾醇与溶剂的质量比1:5.5-7，反应温度为80～95℃。

酰化反应过程中，溶剂为甲苯，酸酐为乙酸酐。