[发明专利]一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法

说明书

本发明提供了一种简单安全易于操作的小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，具体地，本发明所述的制备方法包括步骤：将帕博西尼和/或其盐溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中形成溶液体系，将所述溶液体系加热至30‑70℃，在所述的溶液体系中加入碱液，对所述的溶液体系进行降温，过滤得到所述小比表面积帕博西尼游离碱。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法。

背景技术

化合物6-乙酰基-8环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(帕博西尼游离碱)，化学结构式为：

该化合物是是由辉瑞研发的治疗乳腺癌药物，2015年4月在美国批准上市，该药物的剂型为胶囊。

根据国际专利申请公开WO 2005/005426中的描述，由传统盐断裂程序所提供的游离碱非常容易产生静电且形成小的初级粒子，该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物，该聚结物难以通过筛分分散且具有冲击后粘性强的性质不适合进一步的开发。而这种粘性是与粒径的比表面积相关的。在此基础上，国际专利WO2014128588公开了提供具有较大原生粒径的该化合物的制备方法。根据专利中的描述，具有较大原生粒径的帕博西尼游离碱的比表面积≤2平方米/克。但是该制备方法存在超高温95℃以上溶解过程，操作危险系数高，产品有关物质容易增大，产品杂质容易超标；该制备方法的结晶溶剂正丁醇和苯基醚具有较强的刺激性气味，导致生产场所环境恶劣且不利于环保；该制备方法操作复杂，生产周期长，收率较低，制备成本高。

国际专利WO2016024249A1公开了帕博西尼九种新的晶型及其制备方法，根据专利中的描述其中晶型V-A为溶剂化物，比表面积在3平方米/克与10平方米/克之间，具有较小的粒度。由于该晶型为溶剂化物，溶剂含量较高，稳定性差，产品粒度小流动性差，因此不能作为原料药制成制剂。

因此，目前急需开发一种简单安全易于操作的制备较大原生粒径、小比表面积帕博西尼游离碱的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，所述方法操作简单安全，易于制备较大原生粒径、小比表面积帕博西尼游离碱。

本发明的第一方面，提供了一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法，所述方法包括：

(a)将帕博西尼和/或其盐溶解于溶剂中，得到含有帕博西尼或其盐的溶液体系；其中，所述的溶剂包括有机溶剂，和任选的水；

(b)对所述步骤(a)得到的所述溶液体系进行加热，至所述溶液体系温度为30-70℃(优选40-70℃)，然后加入碱液；

(c)对所述的溶液体系进行降温，过滤得到所述小比表面积帕博西尼游离碱。

在另一优选例中，所述帕博西尼的盐为无定形的盐或任何一种盐的任何一种晶型或其组合物；优选地，所述帕博西尼的盐为选自下组的盐：单盐酸盐、双盐酸盐、单羟乙基磺酸盐、双羟乙基磺酸盐、或其组合物。

在另一优选例中，所述的步骤(b)之后还包括：对所述的溶液体系进行保温搅拌。

在另一优选例中，所述的保温搅拌时间为0.5-2h。

在另一优选例中，在所述的步骤(b)和保温搅拌之间还包括：对所述的溶液体系进行加热升温。

在另一优选例中，所述的溶液体系加热升温后的温度为55-65℃。

在另一优选例中，所述步骤(a)的溶剂中，所述有机溶剂与水的体积比为：15-1.25:1，优选为14-3:1，更优选为13-5:1。

在另一优选例中，所述步骤(a)中溶液体系的pH为1.0-3，优选为1.5-3。