[发明专利]一种坎格列净半水合物新晶型

说明书

本发明涉及一种坎格列净(1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯)半水合物的新晶型，所述的坎格列净半水合物新晶型使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中在约3.8，7.7，11.6，15.5，19.4，23.3，27.3，31.3(±0.2)度有特征峰。

技术领域

本发明涉及一种坎格列净(1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)半水合物的新晶型，属于化学医药领域。

技术背景

坎格列净(Canagliflozin)化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是由强生公司的子公司杨森制药公司开发。坎格列净是一款选择性2型钠葡萄糖转运子(SGLT-2)抑制剂，能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而直接降低血糖水平。该药物于2013年3月29日获FDA批准用于治疗II型糖尿病。

众所周知，多晶型现象在药物中广泛存在。近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的注意。由于不同的多晶型态在溶解度、熔点、溶出度、稳定性、生物有效性等方面有着很大的差别，导致同一药物的不同晶型在生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，药物研发中有必要进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。

专利CN101573368B公开了坎格列净的半水合物晶型及其结晶方法，该晶型最终用于产业化。有专利提到该方法制备得到的晶型晶体颗粒小，静电大，对制备药用制剂由一定的负面效果。

专利CN103554092A公开了坎格列净的晶型B，是从乙醇和水的混合溶剂中挥发得到。

专利CN104356122A公开了坎格列净的晶型C与的晶型D及其制备方法。说明书中未说明与现有技术公开晶型相比任何实质性优势。

专利CN103889429A公开了坎格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形坎格列净，该专利主要是描述的卡格列净与其他各种辅剂形成的共晶及其结晶方法。

专利CN103980261A与CN103980262A公开了坎格列净的A晶型与B晶型。由专利公开的数据可知，A,B晶型为长片状结构，具有较差的流动性，且重复性存在疑问。

专利WO 2014180872公开了一种新型的卡格列净水合物晶型，该水合物晶型的含水量为非化学剂量的，晶型特征也不能完全确定，所以很难保证大规模生产过程中能够制备出产品质量一致的晶型。

综上所述，目前坎格列净的晶型存在各种技术问题，开发坎格列净的新晶型，为后续药物的开发提供新的选择十分必要。本发明人通过不断的研究，发现一种新的坎格列净半水合物晶型，克服了现有技术存在的问题。

发明内容

本发明提供了坎格列净半水合物(式Ⅰ化合物)新晶型E的固体形式，本发明中命名为晶型E。

更进一步，本发明提供了坎格列净半水合物(式Ⅰ化合物)的固体形式，其特征在于，所述半水合物晶型E的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：3.8，7.7，11.6，15.5，19.4，23.3，27.3，31.3(±0.2)；(如图1)

更进一步，本发明提供了坎格列净半水合物(式Ⅰ化合物)的固体形式，其特征在于，所述半水合物晶型E的差示扫描量热图谱显示在约99-107℃处有吸热峰；(如图2)