[发明专利]甘油激酶在制备调节脂代谢的药物中的应用

说明书

本发明涉及甘油激酶在制备调节脂代谢的药物中的应用。本发明揭示了甘油激酶不仅能通过催化甘油生成3‑磷酸甘油而参与甘油三酯合成，还通过调控SREBP‑1c表达而调控肝脏脂肪酸和甘油三酯合成，在维持血脂稳态中发挥重要作用。并且，本发明人还发现，脂代谢紊乱小鼠模型肝脏甘油激酶表达显著升高，抑制甘油激酶表达能显著改善高脂饮食诱导的脂肪肝和高甘油三酯血症。因此，甘油激酶是预防、缓解或治疗脂肪肝和高甘油三酯血症的新靶标。

技术领域

本发明属于医药学领域，更具体地，本发明涉及甘油激酶在制备调节脂代谢的药物中的应用。

背景技术

脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。脂肪肝可以分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝两类。酒精性脂肪肝是由长期、过量饮酒导致的。非酒精性脂肪肝主要是由高脂饮食、肥胖、糖尿病等引起。一般而言，早期脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝多无临床症状。仅有疲乏感，而多数脂肪肝患者较胖。脂肪肝病人多于体检时偶然发现。中、重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现，可有食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、肝区或右上腹隐痛等。脂肪肝可进一步发展成脂肪肝炎、肝硬化甚至肝癌。

高甘油三酯血症是指血中的甘油三酯水平升高。根据病因，可将高甘油三酯血症分为两种类型，即原发性与继发性。原发性高甘油三酯血症是由基因缺陷导致的甘油三酯代谢异常，包括家族性高甘油三酯血症、家族性混合型血脂异常、家族性异常β-脂蛋白血症等。继发性高甘油三酯血症的病因主要包括高脂饮食、肥胖、糖尿病、甲状腺功能低下、激素和药物等。高甘油三酯血症是胰腺炎、动脉粥样硬化等心血管疾病的危险因素。

脂肪肝与高甘油三酯血症的发病机制复杂。现有技术中，针对该两种病变的研究中，均没有发现甘油激酶发挥作用。

甘油激酶(Glycerol kinase)能够催化甘油磷酸化为3-磷酸甘油。在脂肪细胞中，因为甘油激酶表达很低，所以不能有效利用脂肪分解产生的甘油，只有通过血液循环运输至肝、肾、肠等组织利用。在肝脏，甘油在甘油激酶作用下转变为3-磷酸甘油，脂肪酸经活化转变为脂肪酰辅酶A，两分子的脂酰辅酶A经转酰基酶的催化，将酰基转移到磷酸甘油分子上，生成磷酸甘油二酯，然后经水解脱去磷酸再与另一分子脂酰辅酶A作用，生成甘油三酯。在正常情况下，肝脏合成的甘油三酯不能在肝脏储存，而是和磷脂、胆固醇、载脂蛋白一起形成极低密度脂蛋白，分泌入血。

现有技术中，没有有关甘油激酶在脂肪肝和高甘油三酯血症中的作用以及通过调控SREBP-1c表达调控肝脏脂肪酸和甘油三酯合成，维持血脂稳态的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供甘油激酶在制备调节脂代谢的药物中的应用。

在本发明的第一方面，提供一种筛选缓解或治疗脂肪肝或高甘油三酯血症的物质的方法，所述方法包括：

(1)将候选物质加入到存在(如表达)甘油激酶的体系；和

(2)检测所述体系中甘油激酶的表达或活性；

其中，若所述候选物质可降低(较佳地，所述的降低是统计学上显著的降低；优选显著降低，如低20％以上，较佳的低50％以上；更佳的低80％以上)甘油激酶的表达或活性，则表明该候选物质是缓解或治疗脂肪肝或高甘油三酯血症的物质(或潜在物质)。

在一个优选例中，所述的筛选缓解或治疗脂肪肝或高甘油三酯血症的物质的方法中，步骤(1)包括：在测试组中，将候选物质加入到存在(如表达)甘油激酶的体系中；

步骤(2)包括：检测测试组的体系中甘油激酶的表达或活性，并与对照组比较，其中所述的对照组是不添加所述候选物质的表达甘油激酶的体系；

其中，若所述候选物质可降低甘油激酶的表达或活性，则表明该候选物质是缓解或治疗脂肪肝或高甘油三酯血症的物质(或潜在物质)。