[发明专利]达格列净共晶物的制备工艺

权利要求书

1.达格列净共晶物的制备工艺，包括如下步骤：

1)、以4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6为原料，6在适当溶剂中与烷基锂、锌盐经X/Li/Zn交换反应制成有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌，再与2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖4发生亲核取代反应制得化合物3；2)、脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，直接与(S)-1,2-丙二醇和水在适当溶剂中制备成达格列净共晶物1；

合成路线如下：

其中，所述4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6结构中X选自溴Br或者碘I。

2.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，所述适当溶剂选自包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚在内的醚类溶剂；包括甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯在内的芳烃类溶剂；或者是醚类和芳烃类混合溶剂；优选地，所述混合溶剂中醚类与芳烃的比例为1:1～1:4。

3.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，制备有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌所用的烷基锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂中的一种；优选地，所述烷基锂试剂与6的投料摩尔比为0.9:1～2:1。

4.根据权利要求3所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6与所述烷基锂试剂的反应温度为－60℃～25℃，反应时间为1h～10h。

5.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，制备有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌所用的锌盐为溴化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌中的一种，所述锌盐与6的投料摩尔为0.4:1～3:1。

6.根据权利要求5所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，制备有机锌试剂的反应温度在－20℃～25℃，反应时间为0.5h～10h。

7.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖4与6的投料摩尔比为0.8:1～3:1。

8.根据权利要求7所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌和6进行亲核取代反应温度为25℃～140℃；反应时间为0.5h～24h。

9.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中，脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，然后直接在适当溶剂中与(S)-1,2-丙二醇和水在加入晶种后直接共晶。

10.根据权利要求9所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中，所述适当溶剂为乙酸异丙酯和正庚烷。