[发明专利]肝纤维化的尿液蛋白标志物

说明书

技术领域

本发明涉及疾病诊断和检测领域，具体涉及人肝纤维化相关的蛋白标志物。具体而言，本发明涉及与人肝纤维化严重程度相关的蛋白标志物的用途。

背景技术

生物标志物是指与生理或者病理生理过程相关的可监测的变化。生物标志物的研究对疾病的预防、诊断、治疗监测具有重要的意义。

与血液中存在稳态调节机制不同，尿液更倾向于反映身体机能的变化，即尿液是更灵敏的生物标志物的重要来源(Gao,Y.,Urine-an untapped goldmine for biomarker discovery？Sci China Life Sci,2013.56(12):p.1145-6)。由于尿液与肾脏的天然关系，往往用于肾脏疾病的研究。但是尿液作为血液经肾脏滤过的产物，不仅能直接反映泌尿系统的功能状态，也可以反映血液和整个机体的状态(参见Pieper,R等人Characterization of the human urinary proteome:a method for high-resolution display of urinary proteins on two-dimensional electrophoresis gels with a yield of nearly 1400distinct protein spots.Proteomics,2004.4(4):p.1159-74)。有些研究报道更是证明了尿液中某些生物标志物的变化甚至要比血液中更加敏感(参见Smith,E.R等人Urinary biomarkers predict brain tumor presence and response to therapy.Clin Cancer Res,2008.14(8):p.2378-86)。

随着蛋白质组学技术的发展，目前深度尿蛋白组分析可鉴定到6000多个蛋白(Zhao,M等人A comprehensive urinary proteome analysis:potential applications in disease biomarker discovery and validation.The Lancet,2015.386:p.S63)。这也为在尿液中寻找疾病早期诊断的生物标志物提供了更好的技术支持。

肝纤维化是在各种致病因子(如药物、损伤、炎症、遗传因素等)作用下，产生的肝内慢性损伤修复反应，肝内纤维组织异常增生，细胞外基质大量产生和弥漫性沉积，并且合成和降解失衡的病理过程(参见Hernandez-Gea,V和S.L.Friedman,Pathogenesis of liver fibrosis.Annu Rev Pathol,2011.6:p.425-56)。肝纤维化损害肝组织的结构和功能，若不及时诊断和治疗，其发展进程得不到逆转或阻抑，将可逐渐发展为肝硬化(不可逆转)，甚至预后极差的肝功能衰竭等终末期肝脏疾病，严重影响患者生存质量。

硫代乙酰胺(TAA)通过影响肝细胞中酶的代谢以及蛋白质合成诱导肝纤维化的形成。TAA腹腔注射大鼠模型诱导的肝纤维化被认为是与人肝纤维化病理组织学相类似(参见Li,X.,I.S.Benjamin和B.Alexander,Reproducible production of thioacetamide-induced macronodular cirrhosis in the rat with no mortality.J Hepatol,2002.36(4):p.488-93)，该动物模型已被用于肝纤维化的发病机制，药物治疗效果等(参见Natarajan,S.K等人Oxidative stress in the development of liver cirrhosis:a comparison of two different experimental models.J Gastroenterol Hepatol,2006.21(6):p.947-57；Aydin,A.F等人Effect of carnosine against thioacetamide-induced liver cirrhosis in rat.Peptides,2010.31(1):p.67-71)。利用该动物模型模拟肝纤维化的发病过程，观察肝脏从结构正常完整、肝细胞水样变性、纤维隔形成，到最终形成假小叶的严重肝纤维化的整体变化，对临床上肝纤维化早期诊断、治疗和预后有重要的指导意义。

发明内容