[发明专利]1,4‑二取代酞菁锌配合物及其制备方法和在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及酞菁锌配合物及其制备方法及其在医药上的应用，本发明公开了其作为光敏剂，用于治疗癌症的用途。

技术背景

光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)，又称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，简称PRT)或称光化学疗法(Photochemotherapy)，是一种基于特定化学物质的光化学反应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物(也称光敏剂，Photosensitizer，简称PS)。PDT疗法过程是通过静脉注射将光敏剂注入体内(对于皮肤也可以将其涂于患处)，经过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产生一系列光物理化学反应，产生细胞毒性的活性氧，从而杀死癌细胞破坏肿瘤组织。

1996年被美国FDA批准用于临床,1997年FDA将其列入肿瘤治疗的五类基本方法(手术、放疗、化疗、光动力、生化免疫)之一。和传统的疗法相比，PDT疗法具有创伤很小、毒性低微、选择性好、适用性好、可重复治疗、可姑息治疗、可协同手术提高疗效、可消灭隐性癌病灶、可保护容貌及重要器官功能、治疗时间短等优势。

光动力疗法还可以有效地治疗细菌感染、口腔感染、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是医用光敏剂的一个重要用途。

光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其他疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法。现在临床主要应用的光敏剂为卟非姆纳(Porfimer sodium，Photofin),该药先后在荷兰、加拿大、日本、美国、法国、德国、英国等28个国家和地区上市。我国在光动力治疗(PDT)方面的研究较美国、日本等国起步较迟,但进步较快。20世纪80年代初至今,为发展光动力治疗做了大量工作,与国外报道的成果相比,其深度和广度并无太大差距。重庆华鼎现代生物制药有限责任公司研制、生产用以治疗肿瘤的血卟啉(Hematoporphyrin，喜泊分),已经由国家食品药品管理局(SFDA)正式批准生产、销售并应用于临床。喜泊分是我国唯一上市的抗癌光敏剂，是国外上市的卟非姆纳类似物，均是血卟啉衍生物，同属于第一代抗癌光敏药物。

尽管卟非姆纳和喜泊分在临床上取得了成功，但其组分复杂，各种成分在光动力损伤中的作用至今也未弄清，占药物总量20％以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。因此，第一代光敏剂的组织选择性和光动力损伤强度的稳定性都很差，皮肤光毒性强，避光时间长(治疗后病人要严格避光4-6周)。此外，混合卟啉类光敏剂的吸收光谱在治疗波长630nm处的吸收带很弱，不能很好地吸收红光部分，治疗深度不够(约2mm)，也影响其临床疗效。虽然这些不足并没有妨碍卟非姆纳和喜泊分成为一种有用的抗癌和其他疾病的药物，然而探索具有更好的物理、化学和光谱特性的第二代光敏剂就变得更有意义。

酞菁类配合物具有较高的纯度,良好的光热稳定性，Q带最大吸收位于650-750nm，且有较高的摩尔消光数等特点。随着研究的深入，有望通过结构的调控，来使酞菁配合物达到一个较理想光敏剂应具有的特性：1)结构明确，性质稳定。其具有一大的共轭体系，结构明确，性质稳定。并且可根据需要通过改变中心离子、轴向配体、环上取代基的类型及数目来合成所需要的药物，选择余地大；2)相对容易制备，成本较低；3)有最佳的作用波长和对组织的穿透能力较强。酞菁配合物最大吸收波长一般在660-700nm间，其对波长680nm的光的吸收强度是卟非姆钠的10-50倍，而680nm的光对皮肤组织的穿透能力比630nm提高了20％，对脑组织的穿透能力提高了50％，因此比卟非姆钠和喜泊分更适合于深部癌组织的治疗；4)暗毒性低，皮肤光毒性低。尽管有许多酞菁配合物已经作为光敏剂被研究，但目前还没有酞菁类光敏剂上市。因此，高活性低毒的酞菁类第二代光敏药物是近期研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

n＝2，3或4；