[发明专利]一种新型芳基嘧啶C‑核苷类似物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体说是涉及一种新型芳基嘧啶C-核苷类似物的合成方法，这类芳基嘧啶C-核苷类似物具有潜在的抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物学活性，可用于一类新药的开发。

背景技术

C-核苷及其类似物是糖环(或无环糖)与杂环通过C-C键相连。这类化合物不同于一般的核苷类化合物(糖与杂环通过C-N建相连)，它能抵御水解酶的水解，因而能够使其与DNA或RNA合成酶作用，从而表现出抗菌、抗病毒、抗肿瘤等生物学活性。例如ezomycin B₂(一种嘧啶碳核苷类似物)具有抗真菌活性。

非天然碱基可用来替代天然碱基合成C-核苷类似物。与一般的C-核苷相比，在芳基替代碱基的C-核苷类似物中，由于芳基的疏水性，π-π相互作用增加，使其处于有利的溶剂化能量，可选择性地与寡核苷酸疏水碱基配对，这类化合物除了具有生物活性外，还可用来研究DNA与蛋白质的识别过程，以及DNA修复酶的反应机理。

自从第一个C-核苷类似物焦土霉素(showdomycin)从焦链霉菌(Streptomyces showdoensis)中分离出来，并发现它具有很强的抗菌和抗肿瘤活性以来，一些具有重要生物活性的C-核苷类似物从天然产物中陆续分离或由人工合成得到。C-核苷类似物已经成为新药开发中寻找生物活性分子，发现先导化合物的重要源泉。由于耐药细菌、病毒及真菌的不断出现，寻找结构新型的生物活性C-核苷类似物，从而开发一类新药是一个永恒的课题。现有C-核苷类似物的结构种类是有限的，合成方法大多路线长，副反应多，收率低。因此，开发合成新方法，从而合成结构新颖、具有潜在生物活性的C-核苷类似物是十分必要的。本发明采用简洁的合成新方法，间接在嘧啶环上引入疏水性的芳香环，合成了一系列结构新颖、具有潜在生物活性的芳基C-核苷类似物。

发明内容

本发明的目的是提供一种简洁的新型芳基嘧啶C-核苷类似物的合成方法，间接在嘧啶环上引入疏水性的芳香环，合成了一系列结构新颖、具有潜在生物活性的芳基C-核苷类似物。本发明的芳基嘧啶C-核苷类似物中，芳基取代的嘧啶环与糖环或无环糖以C-C键相连，结构式如下：

其中：R₁为氢，氟，甲基；R₂为氢，甲基；R₃为氢，甲基；R₄为甲基，氨基，苯基。

本发明的芳基嘧啶C-核苷类似物是按照如下路线合成的：将各种炔糖(1a-1h)分别与取代的芳酰氯(或酰溴)进行Sonogashira反应，然后与各种脒或脒盐反应，得到目标化合物2aa-2he。

其具体步骤如下：

1)按照炔糖毫摩尔数与溶剂体积(毫升)比为1∶10的比例将炔糖溶解于溶剂中，，制成炔糖溶液待用；

2)将相当于炔糖1～10mol％量的钯催化剂和相当于炔糖1～10mol％量的CuI以及相当于炔糖1.1～1.5当量的酰基氯或酰基溴先后加入新取的溶剂中，所述钯催化剂、CuI、酰基氯或酰基溴的毫摩尔数总和与新取溶剂的体积(毫升)比为1∶10；然后加入相当于炔糖1～5当量的碱，通入氩气或氮气去除空气，室温搅拌；

3)将步骤1)所制备的炔糖溶液在隔绝空气条件下缓缓加入步骤2)的最终溶液中，TLC跟踪反应至炔糖原料消失，再向反应液中加入相当于炔糖1～2当量的脒或脒盐，以及相当于炔糖1～3当量的碱，搅拌加热至60～80℃反应，TLC跟踪至反应完全；加入纯水，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品用柱层析或制备板层析分离，即得目标化合物。

所述钯催化剂取自PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(CH₃CN)₂、PdCl₂(dppf)₂、Pd₂(dba)₃、PdCl₂(PCy₃)₂中的任意一种。

所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜中的任意一种。