[发明专利]一种二苯并环庚烷衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种二苯并环庚烷衍生物的制备方法，将铜催化剂、碱和配体溶解在有机溶剂中，加入联苯乙炔类化合物和α‑溴代烯丙基丙二酸二乙酯形成反应体系，体系在110℃下反应12小时后，经淬灭、萃取、洗涤、干燥和柱层析处理得到二苯并环庚烷衍生物；该方法扩大了多环稠合环庚烷类化合物的多样性，反应收率良好，具有较大的理论创新价值以及实施价值。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二苯并环庚烷衍生物及其制备方法。

背景技术

秋水仙碱(colchicine)能够与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡，因此，可以用于地中海热综合征、急性通风等疾病的治疗；而且，它具有很好的抗肿瘤活性，在化疗中具有良好的效果，但是，临床研究表明，秋水仙碱具有较大的毒性不能高剂量的使用。幸运的是，二苯并环庚烷衍生物，包括别秋水仙碱(allocolchicine)、N-acetylcolchinol等许多具有生理活性的药物分子或天然产物，则表现出了比秋水仙碱更强的微管蛋白结合活性和更小的毒副作用(S.Larsson andN.Curr.Top.Med.Chem.,2014,14,274)，是一种更有前景的抗肿瘤候选药物之一，因此，二苯并环庚烷衍生物的合成非常重要。

近几年来，二苯并环庚烷的合成研究愈来愈多，比较典型的方法是利用过渡金属MoCl₅/TiCl₄、Tl(OCOCF₃)₃、Pb(OAc)₄或PhI(OCOCF₃)₂催化1,3-二芳基丙烷或1,3-二芳基丙烯氧化二芳基偶联反应合成：

但是，上述反应所用的试剂往往具有较强的毒性或者过量的使用强氧化剂，导致难以用于药物分子的合成或者造成反应的适用范围不够理想。其他的一些合成途径则往往需要较多的反应步骤，导致总产率偏低，合成成本较高。鉴于二苯并环庚烷衍生物的优良药用价值，发展简单、高效的二苯并环庚烷合成路线，开发新的抗癌活性药物分子迫在眉睫。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供了一种反应收率良好，绿色环保且具有良好适用范围的二苯并环庚烷衍生物制备方法。

为解决该技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种二苯并环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

将铜催化剂、碱和配体溶解在有机溶剂中，加入结构式Ⅱ所示的联苯乙炔类化合物和结构式Ⅲ所示α-溴代烯丙基丙二酸二乙酯形成反应体系，体系在110℃下反应12小时后，经淬灭、萃取、洗涤、干燥和柱层析处理得到结构式I所示的二苯并环庚烷衍生物；其中，R₁为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、乙酰基、甲酸甲酯基、三氟甲基、苯基或苯乙炔基。

所述的铜催化剂、碱、配体、结构式Ⅱ所示化合物和结构式Ⅲ所示化合物的摩尔比为0.1：2：0.2：1：1.2。

所述的铜催化剂为六氟磷酸四乙腈铜，所述的碱为碳酸钠，所述的配体为联吡啶，所述有机溶剂为甲苯。

所述的萃取可采用乙酸乙酯作为萃取剂。

所述的洗涤可采用饱和食盐水洗。

所述的柱层析分离的条件为：硅胶300-400目，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为10/1。

同现有技术相比，本发明具有如下优点：1、首次采用铜催化完成α-溴代烯丙基丙二酸二乙酯与联苯乙炔的环化反应；2、实现了一系列二苯并环庚烷衍生物的合成，底物适用范围广，官能团兼容性好；3、反应操作简单，绿色环保，具有良好应用前景。故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。

具体实施方式