[发明专利]一种(1R，2S)‑1‑氰基‑2‑(3，4‑二氟苯基)环丙烷的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成技术，涉及一种替格瑞洛中间体(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。目前作为小分子抗凝血药该药已在世界多个国家上市。

替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，具体结构式如下所示：

在已公开的文献中，例如WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替格瑞洛的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，大多数采用了(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺中间体。已报到关于(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺中间体的制备大都通过过(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷来制备。

WO2013124280公开了一种(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备方法，具体路线如下：

该方法中傅-克酰基化的条件苛刻，另外选择性还原羰基成手性醇选择性不高并且整体收率低，手性还原用到的配体较贵重，且不可回收。

CN101495444A以及CN103664697A都公开了种以(1S)—2-氯-1-(3,4-二氟苯基)-1-乙醇的手性醇为原料，通过手性环氧乙烷反应、环丙烷氰基化得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷。尽管收率较高，但是手性醇价格高，增加了生产的成本。具体反应路线如下：

目前，关于(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷制备中还没有发现通过使用非手性原料通过化学立体选择得到手性目标产物的报道。本领域也急需这种方法，特别是收率高且操作简便易于工业化的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺，该制备工艺以非手性的3,4-二氟苯乙烯为原料，经选择性化成手性环氧乙烷然后再与氰甲基磷酸二乙酯反应得到目标产物，该制备工艺得到的产品纯度高，立体选择性好且收率也较高。

本发明的一个目的是提供一种(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：

步骤1)在(S)-联萘酚磷酸酯存在下，将3,4-二氟苯乙烯与双氧水接触反应得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷；

步骤2)在碱存在下，将(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷在1,4-二氧六环中与氰甲基磷酸二乙酯反应得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷。

本发明提供的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺，优选情况下，步骤1)的接触反应过程包括：首先将(S)-联萘酚磷酸酯与3,4-二氟苯乙烯在有机溶剂中混合10～15min，然后保持10～20℃滴加双氧水，继续保持温度搅拌反应2～4小时，反应完毕，向反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，重结晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，所述有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环。

在本发明中，发明人发现通过加入(S)-联萘酚磷酸酯能够直接影响反应的立体选择性，优选情况下，所述3,4-二氟苯乙烯与(S)-联萘酚磷酸酯、双氧水的用量摩尔比为1：0.2～0.3：2～3。

在本发明中，步骤2)的反应过程可以包括：先将碱与氰甲基磷酸二乙酯在四氢呋喃中混合，然后将(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷加入到反应体系中，升温至50～60℃，滴加完毕，继续保持温度搅拌反应8～10小时，反应完毕，冷却至室温后将反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，重结晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷。