[发明专利]硼替佐米冻干粉针剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含硼替佐米活性成分冻干粉针的制备工艺。

背景技术

硼替佐米（Bortezomib），化学名称为 [(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂（Velcade），由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，对多种类型癌细胞具有细胞毒性，目前上市剂型为冻干粉针，规格为1mg和3.5mg，本品在临床上应采用0.9%氯化钠注射液复溶，以静脉或皮下注射两种给药方式给药，主要用于多发性骨髓癌的治疗。

专利CN105056205A涉及一种含硼替佐米的药物组合物及其制备方法。该组合物包含硼替佐米，甘露醇和叔丁醇。通过预冻、升华干燥1、升华干燥2和解析干燥四个阶段进行冷冻干燥。其中预冻温度-75～-50℃，保持2～6h；升华干燥1，-35～-30℃，保持时间8～12h；升华干燥2，4～8h升温至0℃；解析干燥，2～6h升温至30～40℃，保持4～8h；其中升华干燥阶段真空度≤其中升华干mbar，解析干燥阶段真空度≤解析干燥mbar。

专利CN103070835B涉及一种含硼替佐米的冻干粉针及其制备方法。该冻干粉针包含硼替佐米、甘露醇和叔丁醇。该发明所有制备过程均处于充氮保护状态下。所述冻干主要包括以下步骤：-52～-42℃，保持1～5h；3～10h升温至-35～-25℃，保温5～15h；1～5h升温至-20～-10℃，保温3～10h；1～10分钟升温至25～45℃，保温3～10h。

专利CN103212055B所述药物药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂。制备方法首先是将硼替佐米加入至配液罐，再加入叔丁醇，所得混悬液加热至40～50℃保持3～8min使药物完全溶解，得到溶液；在上述溶液中加入注射用水，加入赋形剂和氯化钠，搅拌溶解，补加注射用水至全量，搅拌至均匀，过0.22μm微孔滤膜，得滤液。灌装，低温冷冻干燥，充氮气，压塞，轧盖，包装，得冻干粉针。其中冷冻干燥包括预冻阶段：-35冷冻℃，保持3～5h；一次干燥阶段：0.25℃/min升温至-3±2℃，保温3～5h；二次干燥阶段：0.35℃/min升温至18±2℃，保温0.5～1h，再以0.7℃/min升温至37±2℃，保温3～5h。

但是，按上述工艺制备的样品，仍存在以下问题：①预冻阶段温度较为单一，容易导致冻干样品药物分散不均匀；②硼替佐米易氧化，充氮可保护硼替佐米发生氧化反应，但是未标明氧气含量限度；③硼替佐米热稳定性较差，若将其混悬液加热，容易引起杂质含量的增加，从而影响产品质量。

因此，有必要开发一种通过控制氧气含量和冻干工艺，大大增加药物稳定性，缩短产品复溶时间的制备工艺，且该工艺简单易行，适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种硼替佐米冻干粉针剂，同时提供该冻干粉针的制备工艺。

具体而言，本发明主要通过以下方案实施：

含硼替佐米活性成分的冻干粉针，其特征在于：所述冻干粉针包括硼替佐米和支撑剂，其中硼替佐米和支撑剂的重量比为1:5～10，优选1:8～10，更优选1:10。。

优选地，所述硼替佐米冻干粉针的单位剂量中含硼替佐米0.5~5mg，优选1~3.5mg，更优选1mg、1.5mg、2.5mg和3.5mg。

优选地，所含硼替佐米冻干粉针的水分≤1.0%。

优选地，所含硼替佐米冻干粉针的顶空含氧量≤1%。

优选地，包括以下制备工艺：

①将醇类溶剂加热后加入部分注射用水；

②将支撑剂加入①中搅拌溶解；

③将硼替佐米加入②中搅拌溶解，调节pH至4.0～7.0；；

④向③中补加注射用水至处方量，搅拌均匀，得硼替佐米药液；

⑤过滤，灌装，冷冻干燥，得硼替佐米冻干粉针。

优选地，所述醇类溶剂选自乙醇或叔丁醇。

优选地，，所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或右旋糖酐。

优选地，所述步骤④的硼替佐米药液应控制含氧量≤2%。

优选地，所述步骤⑤的过滤采用氮气压滤。

优选地，冻干过程中冻干机真空度≤0.3MPa。

优选地，包括以下制备工艺：

①将叔丁醇加热至50～65℃，加至约80%处方量注射用水中；