[发明专利]阿卡替尼的制备方法

说明书

本发明揭示了一种可用于白血病治疗的新药阿卡替尼(Acalabrutinib)的制备方法，其制备步骤包括：以3‑氯‑2‑甲醛基吡嗪为原料，经缩合、酰化、环合和胺化等反应制得阿卡替尼。本发明涉及的阿卡替尼(Acalabrutinib)的制备方法具有原料易得，工艺简洁，经济环保等优点，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可治疗白血病药物阿卡替尼(Acalabrutinib)的制备方法。

背景技术

Acalabrutinib(ACP-196)是由阿斯利康旗下Acerta Pharma公司开发的一种高度选择性和不可逆的第二代BTK抑制剂，该药物可以通过永久性结合BTK来发挥作用。通过阻断BTK来抑制癌细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡。2015年9月美国食品药品管理局(FDA)授予该药治疗套细胞淋巴瘤孤儿药资格；2016年3月欧洲药品管理局(EMA)授予该药治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及淋巴浆细胞样淋巴瘤等三种适应症的孤儿药地位。由于Acalabrutinib还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿卡替尼”。

阿卡替尼的化学名为：4-[8-氨基-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺，其结构式为：

国际专利WO2013010868报道了一种阿卡替尼及其母核的制备方法。其合成路线为：以3-氯-2-甲腈吡嗪为原料，经雷尼镍催化氢化还原将腈基还原成甲胺，其可与带有N-保护的脯氨酸或其酰氯发生酰化反应，所得产物在三氯氧磷作用下发生环合反应得到8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物；该衍生物依次通过咪唑环上的溴代反应、吡嗪环上氯的取代胺化反应得到8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪中间体；该中间体在钯催化剂作用下与侧链4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸发生Suzuki反应，所得产物通过脱除N-保护基以及与2-丁炔酸发生酰化反应，得到目标产物阿卡替尼。

由此看出，现有的阿卡替尼的制备方案存在反应步骤多和总收率低等问题，且受到成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化。所以，如何运用绿色化学合成理念，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新方法，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，开发出一条新的阿卡替尼的制备方法，该方法具有工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种阿卡替尼(Acalabrutinib)的制备方法，其包括以下步骤：

步骤S1：将原料3-氯-2-甲醛基吡嗪、4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸和氨在乙酰丙酮二羰基铑的催化剂下发生缩合反应制得4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺；

步骤S2：所述4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺与[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸酰氯在缚酸剂作用下发生酰化反应制得4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺；

步骤S3：所述4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺在三氯氧磷存在下发生环合反应制得4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺；