[发明专利]亲水聚合物的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种亲水聚合物的组合物。具体来说，涉及一种崩解(或溶胀)性能改善的亲水聚合物的组合物。

技术背景

药用亲水聚合物在药学中可作崩解剂或阻滞剂，用来加速或延缓药物释放而达到预期目的。其原理是通过药用亲水聚合物吸水形成膨胀物来达到目的的。

然而，这些与水接触可溶胀的作“崩解剂”或“阻滞剂”的亲水聚合物，易发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，特别是在承压状态下(即膨胀时会受到其他周边基质材料的“四壁”的反作用力)。此处“盐中毒”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的亲水聚合物，特别是在承压状态下，在含有电解质(盐)的水溶液如生理盐水、尿液、经血、阴道中的体液、直肠中的体液中的吸水溶胀的能力相对于去离子水大大降低的现象；此处“凝胶阻塞”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的亲水聚合物粒子被润湿并且溶胀，抑制了流体向粒子的其它区域如内部转移并抑制了粒子进一步溶胀的现象，就如同形成所谓“未和开的面团”的现象，特别是在承压状态下将更加严重。产生凝胶堵塞现象的主要原因是膨润后，特别是在承压状态下，颗粒之间的空隙减少及粘性增加。

与水接触可溶胀的作“崩解剂”或“阻滞剂”的亲水聚合物发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应后，溶胀性能随继发生较大的改变，一些聚合物颗粒性未能有效膨胀或充分膨胀，从而使药物制剂未能充分或完全崩解，因而可引起药物制剂释药速度变缓甚至基本不释药等问题。

特别是在缓(/控)释制剂中，因亲水聚合物颗粒性未能有效膨胀或充分膨胀，该制剂还可能出现药物释放加快甚至出现药物快速异常释放或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。

因而，含有这些亲水聚合物的药物制剂的药物释放行为将可能变得不稳定，如释药速率可能严重偏离预期，过快或过慢，甚至基本不释药或突然倾释；此外，药物释放行为不稳定还包括前后释药速度不恒定、不一致，前期释药偏快，后期释药偏慢(同一离子强度(盐度)下或同一释药介质下)。

这暗示含有这些亲水聚合物的药物制剂优选不得不提供稳定的药物释放模式，特别是不得不在变化的离子强度(盐度)的介质中避免释药速率过度变化，因为胃肠腔内容物在胃肠道不同的区域呈现变化的离子强度值(盐度)。在胃肠道中遇到的离子强度值(盐度)不仅随胃肠道的区域变化，而且随食物的摄取变化，上述药物制剂优选也不得不提供稳定的药物释放模式并尤其不得不避免无论患者处于禁食或进食条件下提供稳定的药物释放模式。胃肠流体的离子强度可在大约0.01至大约0.2之间(Johnson等，1993，Int.J.Pharm.，151-159)。

离子强度，大部分情况下由符号μ(有时为I)表示，为溶液的特性并定义为：

其中c_i为第i个离子的摩尔浓度，Z_i为它的电荷，且该总和包括溶液中的所有离子(Martin，A.，1993，Physical Pharmacy，Williams&wilkins，第134-135页)，反映了溶液的盐度。已知在通过溶液中特定的电解质产生的离子上，离子强度的建立可良好测量由溶液的所有离子影响的非理想性。

有文献中描述了环境介质的离子强度(盐度)对含有这些亲水聚合物的药物制剂的崩解作用、胶凝作用和粘度上的影响。

Mitchell等(制药技术·控制的药物释放，第2卷，Wells，J.I.，Rubinstein，M.H.(编辑)，Ellis Horwood Limited，第23-33页，1991)公开电解质对羟丙基甲基纤维素(HPMC)K15M基质片崩解作用和胶凝作用的影响。在环境介质的低离子强度下，HPMC基质不受电解质影响且发生水合作用产生完整的凝胶层。然而，在中等离子强度下，基质失去形状和完整性，且它们迅速碎裂。片剂停止作为缓(/控)释基质起作用，因为在增加环境介质中的溶质浓度的情况下，通过水合作用的减少而阻碍胶凝作用。因此，存在于环境介质中的电解质能够改进药物从HPMC基质中的释放模式。药物本身也可以影响水合作用并因此影响HPMC的胶凝作用。因此，药物可在测定它们本身的释放中起积极作用(Mitchell等，Int.J.Pharm.，1993，100，165-173)。所以，药物掺合到HPMC基质中可导致无法预期的崩解模式并因此导致剂型无法预期的治疗效果。

在Int.J.Pharm.，1995，120，63-72中描述黄原酸胶基质片剂在不同离子强度的氯化钠溶液中的溶胀行为。在生理离子强度的范围内，黄原酸胶片剂的溶胀显示与盐浓度相互关联。