[发明专利]一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，本方法通过空白脂质体的制备、脂质体的预处理、药物的预处理、制剂的生产和后处理这些操作步骤，优化了各个步骤的生产工艺，最终得到的产品解决了常规生产方法中所得产品出现浑浊，药物包封率低的问题，本发明的技术方案可将包封率提高至95%以上，溶液澄清透明，替尼类药物在制备过中不易降解；本发明的生产方法简单，易于操作，方便扩大化生产，最终得到的产品的稳定性较高。

技术领域

本发明涉及药物制剂工艺领域，尤其涉及一种肿瘤细胞内信号传导通路靶点的小分子化合物小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法。

背景技术

目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号传导通路的新型抗肿瘤药物。酪氨酸蛋白激酶主要与信号通路的传导有关,是细胞信号传导机制的中心,它的过度表达可诱发多种肿瘤。酪氨酸蛋白激酶抑制剂是近十年来发展起来的一类新型的抗肿瘤药物。

一种替尼类药物CU201目前尚未上市，其结构式如下(引用化合物结构式)：

CAS Registry Number ：1012885-89-0；

其化学名称为：N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-((4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl)amino)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide。

此化合物涉及已授权专利CN200780041760和CN200780041808；专利CN200780041760和CN200780041808对此化合物的合成方法、临床应用和各种剂型进行了保护。其中包括此化合物的脂质体剂型。但保护范围为常规制备方法，未提及此化合物脂质体剂型的详细的配方和生产工艺。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种解决了常规脂质体制备方法不能解决的问题，方法易操作，易进行放大生产；产品包封率较高，稳定性好。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

1）空白脂质体的制备：将一定量的蛋黄卵磷脂EPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG和胆固醇用无水乙醇溶解，将一定量的硫酸铵用水溶解，在加热条件下将两种溶液进行混合，保温水化，水化后通过挤压或者均质操作，空白脂质体中粒径不超过150nm；

2）脂质体的预处理：将步骤1）得到的空白脂质体溶液进行渗析操作，除去脂质体外的硫酸铵离子，然后加入一定量的水进行稀释，稀释完成后调节pH至3.8～4.2，加热备用；

3）药物的预处理：称取一定量的替尼类药物CU201溶解于二甲基亚砜DMSO溶液中，控制溶液中的颗粒直径不超过500nm；

4）制剂的生产：将步骤3）中得到的替尼类药物溶液加入到步骤2）得到的空白脂质体溶液中，其中替尼类药物CU201与空白脂质体溶液的重量比为0.02～0.05:100，保温搅拌，待体系由浑浊变为透明状液体，渗析除去DMSO，浓缩液体，浓缩液中粒径不超过150nm；

5）后处理：对步骤4）得到的浓缩液进行过滤，分装，经真空冷冻干燥后得到产品。

本发明所述的步骤1）中空白脂质体内各组分重量份数如下： EPC 1.8～2.2重量份，DSPG 0.2～0.25重量份，胆固醇 0.65～0.70重量份，无水乙醇 12～16重量份，硫酸铵4.5～5.0重量份，水 100重量份。

本发明所述的步骤1）、步骤2）和步骤4）中加热和保温操作的操作温度均为60～65℃。