[发明专利]一种格隆溴铵化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药研究领域，具体涉及格隆溴铵化合物及其临床应用。

背景技术

格隆溴铵又称甘罗溴铵，胃长宁。白色结晶性粉末，无臭，味微苦。熔点193～194.5℃。易溶于水、乙醇，溶于乙腈、甲醇，微溶于丙酮，几乎不溶于氯仿和乙醚。以苯乙烯为原料制得。季铵类抗胆碱药，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动的作用。服用后能迅速解痉，抗酸止痛。用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等症。疗效与溴丙胺太林相仿或更佳。制剂有片剂，针剂。

格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)是一种长效季铵类毒蕈碱受体拮抗剂。1961年，美国FDA批准了SHIONOGI INC开发的格隆溴铵片(ROBINUL FORTE，1mg，2mg)，用于胃、十二指肠溃疡及慢性胃炎等。1975年2月，美国FDA批准了HIKMA MAPLE开发的格隆溴铵注射液(ROBINUL，0.2mg/ml)，用于麻醉前给药，以抑制腺体分泌。

2010年7月，美国FDA批准了MERZ PHARMS开发的格隆溴铵口服液(Cuvposa)，用于治疗3～6岁儿童因神经疾病而引起的长期严重流涎。2012年9月诺华制药公司研发(最初由Sosei公司开发)的格隆溴铵粉吸入剂(50μg，硬胶囊剂)，在日本获得批准，同年10月又获欧盟委员会批准，适用于长期缓解成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的症状。

气雾剂是指可以在空气中以极微小的液滴或固体粉末悬浮的制剂。适合于肺功能、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)以及囊性纤维化等疾病的治疗，局部浓度高，起效快，全身副作用小。近年来，肺部吸入给药作为一些蛋白质及多肽分子的新的给药途径以达到全身性疾病的治疗，如胰岛素、疫苗、生长激素等的干粉吸入剂都有研究。一些全身作用的小分子药物如抗偏头痛药物、麻醉剂等也有应用。

从结构上分析，格隆溴铵可依次经过α-环戊基扁桃酸(或α-环戊基扁桃酰氯，或α-环戊基扁桃酸甲酯)与1-甲基-3-吡咯烷醇反应成酯(酯化)，然后再与溴甲烷反应生成季铵盐(季铵化)，最后通过结晶拆分(精制)而得。据国内外相关文献报道，酯化方法较多，主要包括(1)α-环戊基扁桃酸(或α-环戊基扁桃酰氯，或α-环戊基扁桃酸甲酯)与1-甲基-3-吡咯烷醇通过酯化或酯交换反应成酯，(2)α-环戊基扁桃酸与1-甲基-3-吡咯烷醇通过Mitsunobu反应成酯，和(3)α-环戊基扁桃酸与1-甲基-3-吡咯烷醇在缩合剂作用下缩合成酯；季铵化方法基本一致，均可通过酯化产物与溴甲烷反应而得。据此，我们根据第一步酯化反应类型的不同，主要概括了如下三条路线：

(1)、合成路线一

美国专利US1960/2956062为格隆溴铵的化合物专利。该专利明确描述了制备格隆溴铵的方法，主要包括α-环戊基扁桃酸甲酯与1-甲基-3-吡咯烷醇在碱金属催化下以烷烃为溶剂进行的酯交换，所得酯交换产物以甲基乙基酮为溶剂再与溴甲烷反应形成季铵盐，最后通过甲基乙基酮和甲醇的混合溶剂重结晶纯化得到格隆溴铵。其中，，酯化一步以金属钠为催化剂，正庚烷为溶剂时，酯交换反应收率为64％。美国专利US2009/0005577也提出了通过类似过程制得格隆溴铵的方法，与美国专利US1960/2956062的不同之处在于最后精制过程所用的重结晶溶剂为乙酸乙酯。

据此，我们总结出第一条合成路线：

该路线起始原料易得，各步反应所用试剂种类较少，反应后处理简单，工艺稳定可操作性强，收率稳定，适用于工业化生产；该路线在中国无知识产权保护。

(2)、合成路线二

美国专利US 2007/0123557指出，酯化过程除了可通过经典的α-环戊基扁桃酸甲酯与1-甲基-3-吡咯烷醇的酯交换反应实现外，还可直接通过α-环戊基扁桃酸与1-甲基-3-吡咯烷醇的Mitsunobu反应实现，且Mitsunobu反应收率较酯交换反应收率高^[9]。据此，我们总结出第二条合成路线：

该路线所用起始原料易得，反应收率较前一种方法高，但Mitsunobu反应所需要的相关试剂种类较多，且部分试剂价格昂贵，原子经济性较差，不利于工业化生产。

(3)、合成路线三