[发明专利]一种取代异吲哚啉化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及取代异吲哚啉化合物的制备方法。

背景技术

取代异吲哚啉化合物与异吲哚啉化合物一样，是医药化工上用途广泛的中间体。在期刊文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008)4159–4162中公开了一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，

反应试剂和条件分别为：(a)NH₄OH,THF加热脱水(95–99％)；(b)硼烷，THF。

在专利申请，申请号：200880007634.2中，公开了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法，

具体为：3-氟邻苯二甲酸酐和氨水在280℃反应后，冷却到室温，分离得到黄色状的化合物13，化合物13与甲硼烷的THF溶液在回流温度下反应，制备得到化合物14。

上述反应工艺中，均使用氨水进行胺化环合反应，使用硼烷进行还原反应。但胺化环合反应中，反应温度为280℃，太高的温度使得反应路线在工业化生产中并不适用。

考虑到取代异吲哚啉化合物是医药化工上非常重要的中间体，因而，有必要开发更加具备优势化的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种取代异吲哚啉化合物的制备方法，特别是，提供了卤素取代异吲哚啉化合物的制备方法，更具体地，提供了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法。该方法异吲哚啉苯环上单取代基的位置可为4位或5位，双取代基的位置可为4,5位；4,6位；5,6位或4,7位；

其中R与R₁相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

本发明第一方面提供了一种单取代异吲哚啉的中间体化合物，式Ⅰ化合物，结构式如下：

其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢；较优选地，R为卤素；更优选地，R为氟，R在苯环上的位置可变。

本发明第二方面提供了一种单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅰ化合物的制备方法，由式Ⅱ化合物或其铵盐经还原反应制备，

其中，R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢，R在苯环上的位置可变。

所述还原剂为铝类还原剂，硼类还原剂，如硼烷，硼氢化钠与三氟化硼或硼氢化钾与三氟化硼；还可以为硼类还原剂与路易斯酸共用。所述路易斯酸为三氯化铝或氯化锌。

所述还原反应温度为室温至回流温度。

较优选地，参与反应的式Ⅱ化合物为式Ⅱ-1化合物或式Ⅱ-2化合物，具体反应路线如下：

R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。

本发明第三方面提供了一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，由上述式Ⅰ化合物经氯化环合反应进一步制备单取代异吲哚啉化合物，反应式如下：

R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。

所述氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷。

所述反应溶剂为醚类溶剂，酯类溶剂，卤代烷烃类溶剂或芳香烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂；优选地为醚类溶剂；更优选地，为乙二醇二甲醚或二乙醚。

较优选地，参与氯化环合反应的式Ⅰ化合物为式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物，反应式如下：

R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。

本发明单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅱ-1化合物和式Ⅱ-2化合物由3-取代邻苯二甲酸酐与氨水反应制备，反应式如下：

R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。

本发明提供的单取代异吲哚啉化合物，R为4位的制备方法，较优选的一种实施方式为：由3-取代邻苯二甲酸酐与氨水反应制备得到式Ⅱ-1化合物和式Ⅱ-2化合物，后经还原反应制备得到式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物，最后经氯化环合反应制备得到单取代异吲哚啉化合物。反应式如下：

R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。

本发明提供的单取代异吲哚啉化合物，R为5位的制备方法，由4-取代邻苯二甲酸酐作为起始原料，反应式如下：

R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。