[发明专利]一种包载光敏剂的肿瘤靶向治疗用药物递送系统

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及靶向递送系统，具体涉及提高光敏剂的溶解性并靶向递送光敏剂至肿瘤部位的制剂学方法。尤其涉及将光敏剂包载于胶束递药系统内部，并且通过表面修饰功能性的靶向分子达到特异性递药的靶向递药系统。

背景技术

现有技术公开了光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是近年来发展起来的一种新的物理化学治疗技术，其基本原理是光敏剂在特定波长光源的激发下进行能量跃迁，然后将能量转移给生物体内的氧，形成高效的单线态氧以杀伤目标细胞，引起细胞死亡或凋亡。据报道，光动力疗法已广泛应用于临床，并开始进入临床试验用于治疗肿瘤，如头、脑、颈、食管、肺、胰腺、腹腔、前列腺和皮肤等癌症。研究显示，与传统的肿瘤治疗方法相比，光动力疗法具有相对的非侵入性治疗；无总剂量限制可以重复给药；整个治疗过程不会或只带来很小的疤痕；与手术、放疗和化疗等疗法相辅相成等优点，成为继手术、放疗、化疗之外的第四种较成熟的癌症治疗方法。然而，目前临床常用光敏剂尚存在水溶性差、细胞摄取量低、靶向性弱、代谢缓慢引发滞后的光毒性等缺陷。有研究显示，纳米粒子在过程中给药中的优势主要体现在对实体瘤具有被动靶向作用，即高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR effect)。纳米粒子在被动靶向的基础上增加主动靶向的功能，则能更有效的把药物递送到目标位置，在肿瘤部位实现高蓄积。

聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)作为一种新型非离子表面活性剂已被FDA批准为安全的药用辅料，可以应用于药物制剂中来提高制剂的溶解度、渗透性及稳定性；另外其还具有抑制P糖蛋白外排，促进药物吸收的作用。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种包载光敏剂的肿瘤靶向治疗用药物递送系统，本递药系统着重于提高光敏剂的溶解性和肿瘤组织选择性。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，构建一种具有提高光敏剂的溶解性能并能实现其在肿瘤部位的靶向蓄积的纳米递药系统。该递药系统通过物理包载手段将光敏剂包载于具有靶向能力的纳米粒子中，从而达到增大光敏剂溶解度、增加靶向性的作用。

具体的，本发明提供了一种包载光敏剂的肿瘤靶向治疗用药物递送系统，该递药系统以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)为主要原料制成粒径均一的纳米粒子，将光敏剂物理性包载于纳米粒子的疏水内核；同时将功能性分子通过共价连接的方式修饰于载药系统的表面，制成具有主动靶向功能的光动力治疗药物系统，能实现靶向递药的目的。

本发明所述的药物递送系统尤其是针对肿瘤细胞和肿瘤依赖新生血管内皮细胞的药物递送系统。

本发明中，所采用的模型药物为光敏剂维替泊芬(verteporfin，以下简称VP)，可市场获得。

本发明中，所述的聚合物载体聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)的分子量为1513Da。

本发明中，主动靶向功能分子是一种对特异性表达神经粘蛋白受体-1(NRP-1)的细胞具有强亲和性的多肽(以tLyp-1肽命名)，其氨基酸序列如下所示：CGNKRTR；所述的NRP-1受体广泛存在于肿瘤新生血管内皮细胞以及肿瘤细胞表面；将tLyp-1多肽修饰于纳米递药系统的表面，可以提高纳米粒子的对肿瘤部位的靶向性以及穿透至肿瘤深部的能力。

本发明中，以人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)为肿瘤新生血管内皮细胞模型，以人源的人结直肠腺癌细胞(HCT15)为耐药肿瘤细胞模型，该两种细胞均为本领域公认且熟知。

本发明提供了该递药系统的制备方案，并提供了该系统体内外定性定量靶向性评价的结果以及药效学结果。