[发明专利]脂肪代谢障碍的治疗

说明书

本申请是申请日为2012年01月30日的题为“脂肪代谢障碍的治疗”的中国专利申请号201280006760.2的分案申请。

技术领域

本发明涉及开发用于预防和治疗脂肪代谢障碍的治疗性化合物。尤其是，本发明涉及开发用于在HIV感染患者(LDHIV)中预防和治疗脂肪代谢障碍的治疗性化合物。具体地说，本发明进一步提供了在HIV感染患者(LDHIV)中在治疗或预防或减轻脂肪代谢障碍的症状方面有效的合适的组合物。

背景技术

脂肪代谢障碍是非常可怕的疾病并已成为主要的全球性健康问题。它是脂肪代谢的失调，其引起脂肪增生、皮下脂肪萎缩和代谢异常。此外，脂肪增生包括颈背面脂肪垫的增大(通常被称为"水牛背")、颈部周围扩张5-10cm、发生于胸部的肥大、由腹部内脏脂肪堆积导致的中央躯干肥胖、对称和非对称的脂肪过多症。脂质堆积的一种罕见模式涉及形成自胸部对称并横向生长至(laterally to)腋窝的带状组织脂肪过多症、耻骨上脂肪垫(耻骨脂肪瘤)以及多发性血管脂肪瘤的发展。

皮下脂肪萎缩包括来自颊部的皮下脂肪(颊脂垫)的暂时性消瘦和缺失，其产生伴随突出的鼻唇沟折痕的瘦弱外表。另外的皮下组织从手臂、肩膀、大腿、和臀部处消减(四肢消瘦)，伴随在这些部位中浅表静脉的凸出。

代谢异常包括升高的胆固醇和甘油三酯水平和降低的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、和高乳酸血症(lactic academia)。

脂肪代谢障碍普遍与HIV患者相关，这些患者正接受抗逆转录病毒药物治疗。这些药物可以包括HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂、进入抑制剂-CCR5共受体拮抗剂、HIV整合酶链转移抑制剂等。这些药物会增加患者的生存，但也产生脂肪增生、皮下脂肪萎缩和其它代谢异常。

在HIV感染患者LDHIV中，HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)似乎是与脂肪代谢障碍的连接最强物，因为它抑制固醇响应元件结合蛋白(SREBP)的成熟，其影响细胞内脂肪酸和葡萄糖代谢以及脂肪细胞分化(Mallon et al,J Infect Dis,2005)。此外，PI还下调过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)，一种重要的核转录因子，其受到SREBP的影响并且是脂肪细胞分化和功能以及脂肪酸代谢所必要的。

其它因素，如HIV感染的持续时间、年龄、和性别，也可以有助于LDHIV的发展的风险。LDHIV的分子基础仍然未知并且没有可用于LDHIV的特定疗法。

逆转录酶抑制剂(nRTI)如司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定通过在脂肪和其它组织中抑制线粒体DNA聚合酶-γ可以引起线粒体毒性，并因此干扰呼吸链复合物。结果是脂肪酸氧化减弱以及甘油三酯和乳酸酯的细胞内积累。

此外，在急性HIV感染中也观测到脂肪代谢障碍，其也支持病毒直接作用。潜在的宿主危险因素包括年龄、性别、和种族或族裔(ethnicity)。在老年患者中脂肪代谢障碍是更常见的；在女性中脂肪堆积是更常见的；并且在男性中皮下脂肪萎缩是更常见的；并且非西班牙裔黑人患者似乎处于皮下脂肪萎缩的较低风险。在AIDS Clinical Trials Group(ACTG)研究5005s中的最近的分析指出一种遗传组成提示了与线粒体DNA多态性相关的易感性或保护。Hulgan et al,J Infect Dis,2008描述了对于在HFE187基因座处C/C纯合子的患者(n＝71)在48至64周时具有0.6-kg和12.5％的四肢脂肪损失，其中71位患者中的37位(52％)被确诊患有临床皮下脂肪萎缩。通过比较，具有HFE187C/G的杂合子患者具有0.2-kg和6.1％的四肢脂肪增加，其中23位患者中的6位(26％)患有临床皮下脂肪萎缩(对于所有比较P<0.05)。

已研究了用于降低向心性肥胖的一系列的策略如停止PI治疗，但它不是有效的。饮食和运动方面的改变已经产生了改善，但对于大多数患者来说坚持生活方式改变的方案是困难的。脂肪抽吸术可以特别应用于颈背面脂肪堆积，即，“水牛背”。

根据若干研究显而易见的是，在VAT中噻唑烷二酮类并没有显示出变化(Pathogenesis and treatment of lipodystrophy,vol.16,issue 4,Oct/November,2004)。