[发明专利]作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的磷脂复合物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物复合物，更具体地，涉及作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的磷脂复合物及其口服制剂的制备方法和应用。

背景技术

人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是常见急性传染病，并分布于全球。手足口病潜伏期为2-10天，平均3-5天，病程一般为7-10天。起病时出现发热症状，口腔粘膜出现散在疱疹，手足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。并伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。少数病例，特别是EV71感染患儿，可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、神经源、性肺水肿、循环障碍等，病情凶险，可致死亡或留有后遗症。引起人手足口病的病毒为：柯萨奇病毒A组(Coxasckievirus A,CVA)的2、4、5、7、9、10、16型等；柯萨奇病毒B组(Coxasckievirus B,CVB)的1、2、3、4、5型等；肠道病毒71型(Human Enterovirus 71,EV71)；埃可病毒(Echovirus,ECHO)等。其中以EV71及CVA16型较为常见。现有常用治疗手足口病的抗病毒药物有：阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素、利巴韦林等，多为广谱抗病毒药物，无特异性。

EV71病毒和CAV16病毒抑制剂(TJAB-1099)是天津国际生物医药联合研究院院长饶子和团队研发的一类针对手足口病EV71病毒和CAV16病毒的高效抑制剂。通过EV71病毒和CAV16病毒的高分辨三维结构，设计出了一种能抑制EV71病毒CAV16病毒脱衣壳过程的全新化合物—TJAB-1099，CN104744433A(申请公布日：2015年7月1日)。该化合物能够有效的阻断EV71病毒在人体内的复制，从而特异性的治疗由EV71病毒和CAV16病毒引起的手足口病。然而TJAB-1099是一种水不溶性的化合物，其水溶性限制了其口服吸收率，使其临床应用和剂型开发均受到了很大限制。

发明内容

本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的磷脂复合物口服制剂，该方法具有制备简便、吸收快、生物利用度高、生物相亲性好以及适合工业放大生产要求等特点。本发明提供了一种磷脂复合物制备方法及在制备抗病毒药物中的应用。

一种EV71病毒和CAV16病毒抑制剂(TJAB-1099)磷脂复合物，所述磷脂为天然磷脂和合成磷脂。所述复合物是由该抑制剂与磷脂以摩尔比1：1～20的复合物。TJAB-1099的结构式如下所示：其中，R为氢、C₁-C₅烷基等各种取代基；

本发明所述EV71病毒和CAV16病毒抑制剂(TJAB-1099)磷脂复合物按照以下方法制备：按照配比量将TJAB-1099与磷脂混合并加入有机溶剂。以30～60摄氏度回流搅拌0.5～3小时。将反应液30～60摄氏度减压蒸发，除去有机溶剂，至干燥，得到TJAB-1099磷脂复合物。TJAB-1099与磷脂的投料比例为摩尔比1：1～20。所用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷或其组合。所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂。天然磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或其组合。合成磷脂为DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPE(二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)或其组合。

本发明还提供了一种将TJAB-1099磷脂复合物制备成口服制剂的方法。所述口服制剂由TJAB-1099磷脂复合物与去离子水或适当缓冲液以1：1～20的比例水化。制备成液体制剂。将水化后的磷脂复合物加入适当载体材料，制软才，制粒，干燥。制备成不同形式的固体制剂。所述载体材料包括：乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、微粉硅胶、微晶纤维素、水溶性淀粉或其任意组合。所述液体制剂包括：混悬剂、糖浆剂。所述固体制剂包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、泡腾颗粒剂、泡腾片剂。

本发明提供了一种制备EV71病毒和CAV16病毒抑制剂TJAB-1099的磷脂复合物的方法，包括：将TJAB-1099与磷脂混合并加入有机溶剂；在30～60℃的温度下回流搅拌0.5～3小时，得到反应液；将所述反应液在30～60℃的温度下减压蒸发，除去所述有机溶剂；以及干燥，得到TJAB-1099磷脂复合物。

在上述方法中，其中，所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂。

在上述方法中，其中，所述天然磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂或其组合。

在上述方法中，其中，所述合成磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱或其任意组合。