[发明专利]一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法

权利要求书

1.一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：

第一步：以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体；

或者以(E)-4-芳基-2-丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体；

第二步：(3R)-N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体经高压氢化直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸；

第一步为中间体不用纯化的连续反应，

在Grubbs二代催化剂存在下，烯丙基芳香化合物和巴豆醛在回流的反应溶剂中发生交叉复分解反应生成(E)-4-芳基-2-丁烯醛；

Grubbs二代催化剂的用量为烯丙基芳香化合物摩尔量的万分之一到百分之一；

将以上反应液冷却，加入氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺、手性催化剂和添加剂生成手性N-Boc-3-芳基-5-氧代异噁唑，手性催化剂为R构型或S构型的氧为三甲基硅烷保护的α，α-二苯基脯氨醇；氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺用量为(E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩尔量的1～2倍，共轭加成的反应温度为-20℃～40℃，添加剂为布朗酸；

移除反应溶剂，反应体系中加入乙腈、水、磷酸二氢钠、亚氯酸钠和双氧水，手性N-Boc-3-芳基甲基-5-羟基异噁唑被氧化为手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑。

2.根据权利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯或甲醇，反应溶剂用量为底物总质量的3-20倍，添加剂为对硝基苯甲酸或苯甲酸。

3.根据权利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：烯丙基芳香化合物和巴豆醛的摩尔比为：2∶1，Grubbs二代催化剂的用量和烯丙基芳香化合物的摩尔比为：(0.001-0.01)∶1，手性催化剂的用量和烯丙基芳香化合物的摩尔比为：(0.1-0.5)∶1，添加剂的用量和烯丙基芳香化合物的摩尔比为：(0.1-0.5)∶1，乙腈的用量为烯丙基芳香化合物重量的5-10倍，水的用量为烯丙基芳香化合物重量的2-5倍，亚氯酸钠和双氧水的用量分别为烯丙基芳香化合物摩尔量的1-2倍。

4.根据权利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺用量为(E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩尔用量的1～1.5倍；共轭加成的反应温度为-20℃～0℃。

5.根据权利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：第二步：高压氢化制备手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸：把手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑溶于甲醇或乙醇中，加入Pd/C或Pd(OH)₂后，5～90atm高压氢化至反应完全，过滤催化剂，蒸出溶剂后，制备得到手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸，甲醇或乙醇其用量为底物重量的5～30倍。

6.根据权利要求1所述手性N-Boc-3-氨基-4-芳香基丁酸的合成方法，其特征在于，所述芳基为取代和未取代的苯环、萘环、呋喃环或吲哚环。