[发明专利]一类乌药烷型二聚倍半萜类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一类乌药烷型二聚倍半萜类化合物、其制备方法及其在制备抗疟疾药物中的用途。该类乌药烷型二聚倍半萜化合物具有显著的抗疟效果，12个该类化合物都表现出抗疟作用，同时，研究发现这类化合物与活性之间具有一定的构效关系，具有活性必需部分以及可优化改造基团，为进一步活性优化提供了依据。该类化合物化学结构新颖、生物活性显著，具有很好的开发前景，有望发展成为新型的无交叉耐药性抗疟药。

技术领域

本发明属于抗疟药物技术领域，涉及一类乌药烷型二聚倍半萜类化合物、其制备方法及其在制备抗疟疾药物中的用途。

背景技术

疟疾又名打摆子，是一种由疟原虫造成的，通过以按蚊为主要媒介传播的全球性急性寄生虫传染病。常见的疟原虫包括间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、卵型疟原虫(P.ovale)和恶性疟原虫(P.faleiparum)，其中以恶性疟原虫危害最大，临床以周期性寒战、发热、头痛、出汗、贫血和脾肿大为特征。疟疾主要发生于热带和亚热带，以非洲最为严重，是造成非洲儿童死亡的主要原因，每年约造成120亿美元的损失。据报道，2014年疟疾患者达2.14亿，死亡人数约43.8万，虽然疟疾的患病率以及死亡率有了明显的降低，但是在非洲等地区，收入少，医疗水平低下，疟疾仍是一大挑战。

疟疾的治疗可分为抗疟原虫治疗和对症治疗，前者主要包括：(1)对于氯喹敏感的疟疾可选用氯喹和伯氨喹；(2)耐氯喹疟疾可选用甲氟喹、磷酸咯萘啶和青蒿素衍生物；(3)凶险型疟疾发作时采用氯喹、奎宁、磷酸咯萘啶和青蒿琥酯静脉滴注治疗，后者则是根据症状加以治疗。目前，青蒿素联合治疗法是治疗疟疾的最有效手段，但在某些地区也产生了耐药性，急需新型的无交叉耐药性抗疟药物。

早在公元2000年前，《黄帝内经素问》中的《疟论篇》和《刺论篇》就对疟疾的病因、症状以及治疗方法进行了专篇论述。1969年，屠呦呦等人受《本草纲目》以及《肘后备急方》的启发，从1000多种草药中锁定青蒿，并从其乙醚萃取部分得到了青蒿素。经过结构修饰后的青蒿素治疗效果显著，至今仍是疟疾治疗的首选药物，为世界抗疟工作作出了巨大贡献。由此可见从传统药用植物入手，以活性为导向分离提取有效成分，是寻找药物先导结构的重要来源之一。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究必将爆发出新的生命力。

金粟兰科(Chloranthaceae)是一个只包含四个属(Sarcandra、Chloranthus、Hedyosmum和Ascarina)的小科植物，全世界约有70种，主要分布于热带及亚热带地区。我国有3个属(Sarcandra、Chloranthus和Hedyosmum)，包括了16个种和5个变种。金粟兰属(Chloranthus)约有17种，分布于亚洲的温带和热带，其中我国有13个种及5个变种，分布于西南至东北。据《新华本草纲要》和《本草纲目》等记载作为药用的有10余种，如丝穗金粟兰、全缘金粟兰、及己、银线草等。该属植物多全草入药，可用于祛风散寒、舒筋强骨、活血散瘀以及消肿止痛。随着近缘属草珊瑚属植物草珊瑚的开发利用及金粟兰属植物的民间药用调查，该属植物的化学成分及药理作用研究引起了广泛关注。金粟兰属植物多四片叶顶生，又名“四块瓦”，民间用于治疗疟疾，研究发现该属植物以倍半萜及二聚倍半萜为特征性成分，其结构复杂多变且研究显示具有多种活性。

丝穗金粟兰(Chloranthus.fortunei)多生长于山坡或低山林下的荫湿处和山沟草丛中，受青蒿素成功开发应用的启发，我们对丝穗金粟兰的化学成分进行了系统的研究，并以民间药用为活性导向，首次发现其中富含的乌药烷型二聚倍半萜具有显著的抗疟疾作用，它们可能具有新的抗疟机制，可用于开发新型无交叉耐药性的抗疟药，进一步促进抗疟工作的进展。

发明内容

本发明通过对金粟兰科金粟兰属植物―丝穗金粟兰的乙醇提取物进行化学成分研究，提供了一类新的乌药烷型二聚倍半萜类化合物。该类化合物的结构是两分子乌药烷型倍半萜单体通过endo Diels-Alder环加成形成的。所述乌药烷型二聚倍半萜类化合物选自下述12个新乌药烷型二聚倍半萜类化合物：