[发明专利]一种3-甲胺基-1，2-丙二醇的生产方法

说明书

本发明提供一种高纯度3‑甲胺基‑1，2‑丙二醇的绿色合成方法，所述方法包括缩水甘油制备和3‑甲胺基‑1，2‑丙二醇合成；所述的缩水甘油制备，包括加入氯代甘油、加入甲醇钠甲醇溶液、反应、蒸馏；所述的3‑甲胺基‑1，2‑丙二醇合成，包括试压、加料、胺化反应、回收一甲胺，蒸馏。本发明的有益效果为：本发明制备的产品纯度高，杂质和水分含量均降低，外观为无色透明粘稠液体，产品纯度为99.87‑99.96%，收率为98.52‑98.99%；缩水甘油收率为92.61‑93.76%，纯度为99.25‑99.40%；生产周期缩短；安全、环保；几乎不发生聚合等副反应；节能降耗明显。

本发明是申请号201510253833.3，申请日：2015年5月19日，发明名称：“一种高纯度3-甲胺基-1，2-丙二醇的绿色合成方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种高纯度3-甲胺基-1，2-丙二醇的绿色合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

碘普罗胺是由法国Guerbet药厂研制的非离子造影剂，在国外经历了9000万人次的临床应用，证明其具有良好的安全性与显像效果，作为水溶性造影剂，其水溶性大，黏度低，耐受性好，静脉注射毒性低，是一种较理想的CT增强扫描造影剂。与碘海醇相比，碘普罗胺与碘海醇两者均系低渗、非离子型造影剂，其碘含量和渗透压基本相同，只是碘普罗胺要比碘海醇价格高，成像效果好一些。碘普罗胺在国内造影剂市场份额居第2位，数据统计，2012年国内16城市样本医院碘普罗胺注射液用药金额近3亿元，同比2011年增长26.55%，处于平稳增长态势，用药金额比5年前增长近一倍。

在合成过程中，3-甲胺基-1，2-丙二醇在缩合工序与3-(2-甲氧基)乙酰胺基］-5-(2,3-二羟基正丙胺基甲酰基)- 2，4，6-三碘苯甲酰氯反应生成碘普罗胺。在此反应中，如果3-甲胺基-1，2-丙二醇杂质含量偏高或杂质成分较多，会与中间体3-(2-甲氧基)乙酰胺基］-5-(2,3-二羟基正丙胺基甲酰基)- 2，4，6-三碘苯甲酰氯发生多种副反应生成多种不同结构或未知结构的复杂产物，注入体内都有可能产生过敏反应，症状严重程度不一，重症可致命，严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统损害。碘普罗胺质量指标中，其中一项指标“有关物质，≤3.0%”，业内人士明确指出：如果3-甲胺基-1，2-丙二醇杂质含量偏高或杂质成分较多，该检测指标可能会大大超标导致整批碘普罗胺产品报废。

关于3-甲胺基-1，2-丙二醇的生产，目前国内现有的能够实现工业化的生产方法有：（1）以环氧氯丙烷为起始原料，经过水解制备氯代甘油，与一甲胺水溶液反应；（2）以甘油为起始原料，经过氯化得到氯代甘油，与一甲胺水溶液反应。这两种方法存在以下缺陷：由于胺化液后处理过程中有大量一甲胺盐酸盐存在，后期物料粘稠难以蒸馏，需要用低碳醇类溶解过滤除盐再进行精制，操作繁琐，盐分带走部分产品，成品精馏时因为有少量盐分存在导致局部传热传质不均匀，直接影响产品收率以及精馏残留釜残的量。

中国专利（申请号：201410554753.7）公开了类似产品3-二甲胺基-1,2-丙二醇的制备方法，该方法实施如下：将二甲胺水溶液投入到反应器中，在25℃以下滴加3-氯-1,2-丙二醇的甲醇溶液，当3-氯-1,2-丙二醇的滴加量占其总投料量的20-30%时，开始同时滴加剩余的3-氯-1,2-丙二醇甲醇溶液和甲醇钠的甲醇溶液，滴加结束后，搅拌1-3h，再升温至30-40℃，保温反应2-4h，然后再升温至回流，保持1-3小时，结束反应；冷却体系至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，合并滤液，减压蒸尽甲醇，加入甲苯，全回流脱水至内温在110℃以上，冷却至室温，过滤，减压蒸尽甲苯，最后精馏得到所述的3-二甲胺基-1,2-丙二醇。该方法反应时间长，纯度低，收率低，操作繁琐，且引入低毒性的甲苯，增加反应的危险性。