[发明专利]MG53突变体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体地，本申请涉及一种MG53突变体、包含所述MG53突变体的药物组合物、编码所述MG53突变体的核酸、所述MG53突变体的制备方法、以及MG53突变体在制备用于治疗心脏疾病、肾脏疾病、与细胞和/或组织损伤相关疾病的药物中的用途。

背景技术

Mitsugumin 53(MG53)又称为TRIM72，是三结构域蛋白(Tripartite motif-containing Proteins,TRIM)家族中的一员。MG53由N端的TRIM结构域和C端的SPRY结构域组成，TRIM结构域由依次相连的Ring、B-box、coiled-coil结构域组成(参见Chuanxi Cai et al.,the Journal of Biological Chemistry,Vol.284(5),3314-3322(2009))。MG53主要表达在横纹肌中，对于骨骼肌和心脏甚至整个机体的稳态维持发挥着重要作用。之前发现，MG53具有细胞修复功能和心脏保护功能(参见，例如，Chuanxi Cai et al.,Nature Cell Biology,Vol.11,56-64(2009)；CN101797375B)。另外，进一步的研究发现，在缺血预适应(ischemic preconditioning,IPC)和缺血后适应(ischemic postconditioning,PostC)中，MG53也是起保护作用的重要分子之一，MG53分子的两端可以分别与Caveolin-3以及p85-PI3K激酶相互结合形成复合物，并激活下游的再灌损伤保护激酶(reperfusion injury salvage kinase,RISK)途径，从而实现心肌的保护作用(参见，Chun-Mei Cao et al.,Circulation 121,2565-2574,(2010))。

虽然MG53具有细胞修复功能和心脏保护功能，但是之前的研究还发现，MG53具有E3泛素连接酶活性，参与调控胰岛素抵抗和代谢综合征的发生发展。MG53N端的TRIM结构域中的Ring结构域具有E3泛素连接酶活性，可以与胰岛素受体(insulin receptor，IR)及胰岛素受体底物(insulin receptor substrate-1，IRS1)结合，并介导它们的泛素化修饰和蛋白酶体途径的降解，进而阻遏胰岛素信号通路，导致以胰岛素抵抗为发病核心环节的肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等代谢类疾病(参见，例如，R.Song et al.,Nature 494,375-379,(2013)；J.S.Yi et al.,Nature communications 4,2354(2013))。由此可见，野生型MG53在修复细胞、保护心脏的同时，会引起胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等代谢类疾病的副作用，这些副作用是人们所不希望的。

发明概述

本申请涉及一种MG53突变体、包含所述MG53突变体的药物组合物、编码所述MG53突变体的核酸、所述MG53突变体的制备方法以及MG53突变体在制备用于治疗心脏疾病、肾脏疾病、与细胞和/或组织损伤相关疾病的药物中的用途，特别地，所述MG53突变体在具有细胞修复功能和/或心脏保护功能的同时，能够避免或减少野生型MG53所带来的胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等代谢类副作用。

一方面，本申请涉及一种MG53突变体，其中所述MG53突变体在野生型MG53的氨基酸序列的基础上，在所述野生型MG53的coiled-coil-SPRY区域内具有至少一个丝氨酸缺失和/或突变为任何其他非丝氨酸或苏氨酸的氨基酸。在某些实施方式中，所述coiled-coil-SPRY区域位于野生型MG53的氨基酸序列的第122-477位氨基酸区域。在某些实施方式中，所述野生型MG53来源于动物，优选地，来源于哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、猴子、猪、狗等。在某些实施方式中，所述野生型MG53的氨基酸序列为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列。