[发明专利]单环二萜化合物cassipourol及其制备方法和在制药中的用途

说明书

本发明属中药制药技术领域，具体涉及从松科(Pinaceae)松属(Pinus)植物华南五针松(Pinus kwangtungensis Chun ex Tsiang)的枝叶中提取分离获得的式Ⅰ结构的维生素A型单环二萜化合物cassipourol，及其制备方法。经体外生物活性测试结果证实该化合物具有显著的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性，用于制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其并发症和其他PTP1B介导的疾病药物。

技术领域

本发明涉及中药制药技术领域，具体涉及从华南五针松Pinus kwangtungensis中提取分离得到的维生素A型单环二萜化合物cassipourol及其制备方法和在制药中的用途；尤其是用于制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)是调节细胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族，与细胞增殖和胞内多种信号转导过程密切相关(Fischer et al,Science 1991,253:401-406)；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosine phosphatase 1B,PTP1B)广泛分布于多种人体组织中，全长约50KDa，是最早被纯化和确定生物学特征的PTP家族成员之一(Charbonneau et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1989,86:5252–5256)。有研究显示，PTP1B表达的改变与人类糖尿病、肥胖症和癌症等疾病相关。

据资料显示，糖尿病(diabetes mellitus)和肥胖症(obesity)是严重威胁人类身体健康的内分泌紊乱性代谢类疾病，常伴随着外周组织细胞对胰岛素敏感性的降低(即胰岛素抵抗)，引起肌肉、肝脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。根据糖尿病的发病机制，目前一般将糖尿病分为I型糖尿病(胰岛素依赖型，IDDM)与II型糖尿病(非胰岛素依赖型，NIDDM)。其中II型糖尿病占90％以上，胰岛素抵抗是II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。有研究表明，PTP1B可使激活的胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化，在胰岛素和瘦素的信号传导过程中起着重要的负调控作用(Kenndy et al,Science 1999,283:1544–1548)；PTP1B的过度表达将会导致胰岛素和瘦素信号的变化，从而导致糖尿病和肥胖症的发生，因此，PTP1B被视为治疗糖尿病和肥胖症等相关疾病的一个潜在的重要的药物靶点(Johnson et al.,Nat.Rev.Drug.Discov.2002,1:696–709)。业内认为，寻找PTP1B的特异性抑制剂，通过抑制PTP1B的活性提高外周组织对胰岛素的敏感性，对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。

PTP1B作为新的药用靶点已成为近年来生物学及创新药物研究的一个热点。随着高通量筛选技术的广泛运用，目前已经发现较多种类的PTP1B抑制剂。然而迄今为止，尚未有任何PTP1B抑制剂得以成功上市成为药物，分析认为，限制其成药的首要原因是PTP1B与PTP家族中其他的酶具有相同的催化中心，在抑制PTP1B活性的同时提高其针对PTP1B的选择性极其重要。另外，目前发现的活性比较高的抑制剂多带有磷酸、羧酸、磺酸等极性基团，具有较高的负电荷，不利于透过细胞膜，导致生物利用度差。因此寻找高效、高选择性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子PTP1B抑制剂具有重要意义，对于糖尿病和肥胖症等疾病的治疗有着广阔的应用前景。

本领域技术人员共识，天然产物具有结构复杂性和结构多样性的特点，是新药发现的重要来源。天然产物及其衍生物独特的化学结构，使其具有高药效和对特定靶点高选择性的优点以及潜在的独特的作用机制等优点(Newman et al.,J.Nat.Prod.2016,79:629–661)。因此从天然活性成分中寻找开发新型、高效的PTP1B抑制剂具有重要的研究价值。