[发明专利]一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物

说明书

本发明涉及一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物，该组合物含有糠酸莫米松以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

技术领域

本发明涉及一种含有糖皮质激素的干粉吸入剂，特别涉及糠酸莫米松粉吸入剂组合物及其制备方法。

背景技术

干粉吸入剂(dry powder inhalers，DPI)又称吸入粉雾剂，是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型。它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成粉雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。近些年来，干粉吸入剂由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。

糠酸莫米松[9，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]，是美国先灵开发的一种不含氟的新型糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏等作用，可用于治疗皮肤疾病、鼻炎、哮喘和COPD，具有疗效高、不良反应少等优点。2005年先灵葆雅公司研发的糠酸莫米松粉吸入剂在美国FDA获得上市批准，但是经研究发现采用新一代药用撞击器(NGI)测定主药的有效部位肺部沉积率，市售品糠酸莫米松粉吸入剂 在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏20个月，肺部沉积率不是很稳定，下降了约5％。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。糠酸莫米松存在多晶型，目前由默沙东公司研发上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂使用的是糠酸莫米松一水合物，由先灵葆雅公司研发上市的糠酸莫米松粉吸入剂 使用的是糠酸莫米松无水物。另外，多篇文献也报道了糠酸莫米松的多晶型现象，例如：文献(journal of pharmaceutical sciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2493-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过 热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本发明称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。

另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP 0057401、US005886200、文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)、文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。