[发明专利]一类喹唑啉衍生物、其组合物及用途

说明书

本发明涉及通式I所示的喹唑啉衍生物、其组合物及它们作为PGK1抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途和在治疗恶性肿瘤中的用途。

技术领域

本发明涉及一类喹唑啉衍生物、其组合物及用途，具体而言，本发明涉及一类喹唑啉衍生物、其组合物以及它们作为PGK1抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途和在治疗恶性肿瘤中的用途。

背景技术

肿瘤细胞相对于正常细胞而言，一个突出的特点是肿瘤细胞代谢能量代谢异常。快速生长的肿瘤细胞较正常细胞，展现出更高的糖酵解速率。异常的有氧糖酵解不仅为肿瘤细胞的生长提供大量的能量，而且也产生肿瘤细胞生长必需的核苷酸、脂肪酸和氨基酸(Moreno-Sánchez R.,Rodríguez-Enríquez S.,Marín-Hernández A.,Saavedra E.Energymetabolism in tumor cells.FEBS J.2007,274,1393-1418)。越来越多的证据(KoppenolW.H.,Bounds P.L.,Dang C.V.Otto Warburg's contributions to current concepts ofcancer metabolism.Nat.Rev.Cancer,2011,11,325-337)表明，如果关闭肿瘤细胞的能量工厂，就可以有效抑制肿瘤的生长。

磷酸甘油酸激酶(PGK)是糖酵解中的关键酶。在糖酵解第二阶段的第二步，它能催化1,3-二磷酸甘油酸转变成3-磷酸甘油酸，在这过程中消耗一分子的ADP，产生一分子的ATP。在哺乳动物中，PGK有两种同工酶：其一是PGK1，它在所有的体细胞中都有表达，并表现为与多种癌症的多药耐药现象相关(Duan Z.,Lamendola D.E.,Yusuf R.Z.,Penson R.T.,Preffer F.I.,Seiden M.V.Overexpression of human phosphoglycerate kinase 1(PGK1)induces a multidrug resistance phenotype.Anticancer Res.2002,22,1933-1941)；其二是PGK2，它唯一的功能是补偿由于X染色体在精母细胞中的失活所导致PGK1表达的抑制(Yoshioka H.,Geyer C.B.,Hornecker J.L.,Patel K.T.,McCarrey J.R.Invivo analysis of developmentally and evolutionarily dynamic protein-DNAinteractions regulating transcription of the Pgk2gene during mammalian spermatogenesis.Mol.Cell.Biol.2007,27,7871-7885)。