[发明专利]一种吡啶并吡唑酮类衍生物及其抗甲型流感病毒方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有抗甲型流感病毒活性的吡啶并吡唑酮类衍生物。

背景技术

近年来流感病毒频繁爆发，严重危害到人类和动物的生命健康。由于流感病毒抗原性转变和抗原性漂移的存在，使流感病毒具有了极高的变异性，新型流感病毒的出现也对社会卫生事业造成了巨大威胁。2013年我国多省(市)出现的高致病性H7N9流感病毒，就是一种新重组的禽流感病毒，确诊感染病例的死亡率接近30％。近两年，广东等地又出现了人感染新型H5N6和H10N8等禽流感病毒的病例。因此，流感的防治，尤其是药物治疗，已迫在眉睫。

迄今为止，在全球临床应用的抗流感药物神经氨酸酶抑制剂和M2离子通道抑制剂两类共5种，目前两类药物的耐药病毒株均已经出现。因此，目前函需探索新的药物作用靶点，开发新的抗流感药物，寻找新的治疗方案。

流感病毒进入抑制剂有望发展成为新型抗流感药物。流感病毒通过其表面血凝素蛋白(HA)介导，首先是HA1亚基与靶细胞表面的唾液酸受体结合，通过胞吞作用进入细胞，在胞内体的低pH环境下，HA2亚基发生构象改变，使隐藏的融合肽暴露出来，插到胞内体膜上，同时三分子HA2也形成类似六螺旋束的结构，拉近病毒膜与胞内体膜的距离而发生融合，形成融合孔，将病毒的核酸释放到胞浆内。阻断病毒进入靶细胞的过程，可以有效抑制流感病毒的感染。血凝素蛋白在这一过程中发挥重要作用，有望成为潜在的抗病毒药物靶点，开发新的抗病毒药物。

天然产物具有结构的多样性和生物活性的多样性。天然产物及其衍生物在以往的疾病治疗中发挥了无可限量的作用，也是当今药物研发过程中最具有潜力的资源之一。本发明首次合成一种吡啶并吡唑酮类衍生物，命名为化合物J1，具有显著的抗甲型流感病毒的活性。实验结果表明该化合物为研发出新型的抗甲型流感病毒的先导化合物，寻找新型结构的抗流感病毒药物提供了可能。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供了一种化合物，3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1,4-二苯基-1氢-吡唑[3,4-b]吡啶-6(7氢)-酮，如式I所示，简称为化合物J1，所述化合物J1能够抑制甲型流感病毒的进入，从而为流感病毒性疾病的预防和治疗提供一种新的途径和手段，具有重要的研发价值和开发意义。本发明还提供了所述化合物J1的用途。

本发明一个方面提供了一种化合物，3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1,4-二苯基-1氢-吡唑[3,4-b]吡啶-6(7氢)-酮，其结构如式I所示。

本发明另一个方面提供了一种式I所示化合物在制备抗流感病毒药物中的应用。

其中，所述流感病毒为甲型流感病毒，优选为H1N1、H3N2、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2或H10N8。

本发明再一个方面提供了式I所示化合物在制备抑制H5N1和H7N9亚型假病毒进入靶细胞的药物中的应用。

其中，所述式I所示化合物抗甲型流感病毒中的作用机制是靶向流感病毒血凝素HA2亚基，抑制流感病毒进行膜融合，可以用于制备预防和治疗流感的药物。

本发明再一个方面提供了式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

1)将4-氯苯甲酰乙腈，苯肼加入水中，搅拌并加热至回流；

2)回流0.5-5小时后，依次加入苯甲醛、米氏酸，在100℃下继续搅拌至反应完全；

3)以有机溶剂进行萃取，并合并有机相后去除溶剂，柱层析进行纯化后获得式I所示化合物。

其中步骤2)中的有机溶剂选自乙酸乙酯。

本发明所述的化合物结构式如下

上述所示的化合物J1能够剂量依赖的抑制抗H5N1、H3N2、H1N1、H7N9亚型甲型流感病毒的进入。

本发明所述的化合物J1靶向流感病毒血凝素HA2亚基，从而抑制流感病毒进行膜融合，可以用于制备预防和治疗流感的药物。

本发明所述的化合物J1能作为先导化合物进行结构修饰，获得活性更好地化合物并制成抗流感病毒药物。

本发明所述的化合物J1可用于制成抗甲型流感的药物。结合现代常用药物制剂手段，可将所述的化合物制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液，从而采用比较方便的口服给药形式，其中本发明化合物在所述药物中的质量百分比含量为1～20％。

上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

综上所述，本发明具有以下优点和效果