[发明专利]一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类(4-羟基苯基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮类衍生物及其组合物和在药物方面的用途。

背景技术

痛风(Gout)是由于人体内嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍导致高尿酸血症(Hyper-uricemia)所引起的慢性代谢性疾病，以尿酸盐沉积在关节等部位而引起的剧烈疼痛为主要特征。当体内血清尿酸水平超过6.8mg/dL时，尿酸盐将在人体组织的滑膜液、外周关节的软骨、耳朵的耳廓和手肘的鹰嘴囊等处出现尿酸单钠盐结晶沉积。当有此类症状时，即可诊断为痛风(Terkeltaub RA.Crystal Deposition Diseases.In:Goldman L,Aus-iello D,eds.The Cecil Textbook of Medicine,23rd ed.Philadelphia,PA:Saunders Elsevier Co；2008:2069-2075)(Richette P,Bardin T.Gout.Lancet.2010,375(9711):318-328)。

痛风在普通人群中的发病率在1％-2％左右，发达国家发病率较高，2007-2008年的一份调查报道称，美国痛风病人已达830万。中国近十几年的痛风发病率直线上升，据报道称中国痛风患者人数已超5000万，且男性痛风患者人数远高于女性。

目前治疗痛风的药物主要有抗急性痛风性关节炎药、抑制尿酸生成药以及促进尿酸排泄药。抗急性痛风药主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药、促肾上腺皮质激素和糖皮质激素等。抑制尿酸生成药主要有别嘌呤醇和非布索坦。其作用机理是通过抑制嘌呤向尿酸转化所需的黄嘌呤氧化酶，以减少尿酸的生成。促进尿酸排泄药主要有丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马隆等。

急性痛风发作的治疗只能控制症状、减轻患者疼痛，无法降低体内血尿酸水平。其中秋水仙碱毒性很大，常伴有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应。临床上常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇使用剂量大，对一些人可引发致命性的Stevens Johnson综合症(皮肤重症多形红斑)，也常伴有胃部不适、恶心、腹泻、头疼、发热、食欲不振、体重减轻、排尿疼、血尿等副作用。另一黄嘌呤氧化酶抑制剂为非布索坦，于2009年在欧美上市，其疗效虽然优于别嘌呤醇，但也有十分严重的心血管和胃肠道不适副作用，同时会导致头疼及一定的肝损伤。苯溴马隆促尿酸排泄作用十分优异，但有很大的肝脏毒性。 丙磺舒和苯磺唑酮促尿酸排泄的作用十分差、使用剂量大，副作用大。

促尿酸排泄作用机理为抑制尿酸在近端小管的重吸收，增加尿酸的肾脏排泄而降低血尿酸浓度。人体约70％的尿酸经肾脏排泄，而高尿酸血症患者中约有80-85％是由于尿酸排泄障碍所致(Cheeseman C.Solute carrier family 2,member 9and uric acid homeostasis.Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2009,18(5):428-432)。促尿酸排泄药在高尿酸血症和痛风的治疗中占有十分重要的地位。位于近曲小管上皮细胞膜的人尿酸阴离子转运蛋白1(human urate anion transporter 1,hURAT1)是有机阴离子转运体(OAT)超家族成员，由SLC22A12基因编码，其cDNA存在多种突变，易引起尿酸代谢异常，一项Meta分析表明该基因对血尿酸水平有0.13％的变量贡献(So A,Thorens B.Uric acid transport and disease.Journal of Clinical Investigation.2010,120(6):1791-1799)。该基因编码的URAT1在尿酸从细胞内重吸收到肾小管腔内的过程中发挥重要作用，是人体内主要的尿酸重吸收蛋白，控制着约90％以上的肾小球滤过后尿酸的重吸收。因此，抑制URAT1转运作用可降低尿酸重吸收，促进尿酸在肾脏的排泄，而达到降低体内血尿酸水平的效果(Michael FW,Jutabha P,Quada B.Developing potent human uric acid transporter 1(hURAT1)inhibitors.Journal of Medicinal Chemistry.2011,54:2701-2713)。