[发明专利]一种双pH响应的两亲性共聚物及其制备方法和用途

说明书

一种双pH响应的两亲性共聚物，分子式为MPEG‑Dliable‑PAE‑g‑Chol，具有如式I所示结构。本发明的共聚物以亲水嵌段单甲氧基聚乙二醇、疏水胆固醇及pH响应嵌段聚(β‑氨基酯)共聚得到，在水溶液中可自组装得到内层为胆固醇修饰的疏水内核、中间为pH敏感响应PAE层、外壳为亲水嵌段MPEG，同时连接亲水外壳和pH敏感中间层的伪同样具有pH敏感性能的苯甲酰亚胺键的纳米级胶束体系，在满足疏水性药物高包载性能、体系结构稳定、较长体内循环时间和中性条件下稳定而在弱酸性条件下药物可控释放的的要求下，有效提高了胶束载药体系的细胞摄取量，从而提高了药物的生物利用度、优化了肿瘤的治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种双pH响应的两亲性共聚物及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤(癌症)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的。肿瘤一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受机体正常生理调节，而是破坏正常组织与器官，尤其是恶性肿瘤，与良性肿瘤相比，其生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。

目前，在全球癌症每年夺去700多万人的生命，癌症已经成为一种严重威胁人类健康的疾病，是继心血管疾病的“第二号杀手”。目前已有的治疗方法，主要分为手术治疗、放射治疗和化学治疗三种，效果最好的当属化学药物疗法。但是化疗药物疗法同样存在一些弊端，虽然其在肿瘤治疗上具有良好的治疗效果，但是临床证明其在杀死肿瘤细胞的同时，也会对人体正常细胞产生很大的毒副作用。况且，现有抗癌类化学药物(例如紫杉醇、阿霉素、喜树碱等)大部分存在水溶性差、疗效低、毒副作用大、肿瘤存在耐药性等缺陷，因而对于化学药物疗法临床上的广泛应用仍面临着巨大的挑战。

针对上述化学药物疗法的不足和缺陷，为了满足抗癌药物在肿瘤细胞组织处能达到有效剂量，同时降低药物对正常组织器官的毒副作用，药物递送体系应运而生，并得到越来越多的关注和研究，特别是最近几十年，随着纳米技术的快速发展，药物递送体系得到了更加深入和全面的研究，作为药物载体的多功能型生物纳米材料(有机或无机材料)层出不穷。药物递送载体可以有效的提高疏水性药物的水溶性，延长药物在血液中的循环时间，提高药物在病灶区域的累积量，降低毒副作用与其他不良反应，实现药物的可控释放，从而达到提高药物治疗效果的目的。在众多药物递送体系中，由两亲性高分子共聚物材料制备而成的药物载体成为一个研究热点。

所谓共聚物相较均聚物(一种单体聚合而成)而言是由两种或两种以上单体聚合所形成的聚合物，其结构中具有至少两种以化学键连接的结构单元，可以通过灵活调控结构单元的种类和含量，从而实现了性能上的拓展和改进。迄今，共聚物在化工、生物、医药等领域都有着广泛的应用。两亲性共聚物在水溶液中可自组装形成具有特殊核/壳结构的胶束体系，胶束内核可通过疏水相互作用有效包载抗癌药物，胶束外壳形成亲水性的外层保护，有效防止药物的降解(水解或酶解)，其粒径大约在10～200nm之间，大小与人体内多数大蛋白粒径接近，因此可以有效避免体内免疫系统的排斥。而且，通过多种化学反应，可以对胶束载体进行多功能化修饰，例如，在外部壳层接枝具有靶向作用的功能基团(叶酸、寡糖、RGD等)，从而实现载药递送体系的主动靶向功能，此外，可以通过调整两亲性共聚物结构中的亲疏水嵌段比例，优化胶束核壳结构，提高药物递送体系的稳定性。胶束药物递送体系可有效提高药物的水溶性，避免体内网状内皮系统(RES)及肝脾等组织的排除和吸收，提高药物递送体系体内循环时间及在病灶部位的累积量，从而实现高效的药物递送和安全治疗。但是，近期研究表明，亲水性的外壳在给药物递送体系提供保护作用的同时，也抑制了肿瘤细胞对药物体系的摄取作用(胞饮作用、吞噬作用等)，降低了进入细胞内的药物量，从而弱化了药物的疗效。

综上所述，需要开发一种理想的纳米药物载体，其制备提纯简便，具有较高的药物包载效率，良好的生物相容性，能有效的提高药物的生物利用度，降低毒副作用，从而提高化学疗法治疗肿瘤的效果。