[发明专利]一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包含氢溴酸沃赛汀、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本发明的氢溴酸沃赛汀药物组合物含量均匀，杂质含量低，溶出迅速。且本发明氢溴酸沃赛汀药物组合物可采用干法制粒压片或粉末直接压片制备，不必进行湿法制粒，工艺简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法。

背景技术

沃赛汀，又名沃替西汀，是由武田制药公司(Takeda)和灵北制药公司(Lundbeck)共同研发的一项治疗重度抑郁症的抗抑郁药，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Brintellix，其片剂以沃赛汀氢溴酸盐作为活性成分，片剂规格分别为5、10、15和20mg。

沃赛汀氢溴酸盐的化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如式I所示：

该化合物显示出对5-HT 3A和5-HT7受体的拮抗性质、对5-HT 1B受体的部分激动性质、对5-HT 1A受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白(SERT)的有效的5-羟色胺重吸收抑制。因此临床开发用于重度抑郁症、广泛性焦虑症等认知障碍的治疗。

WO2007144005A首次公开了沃赛汀的氢溴酸盐、氢溴酸盐的溶剂化物(如半水合物、乙酸乙酯溶剂化物)以及其它酸加成盐。特别地，该申请还公开了氢溴酸沃赛汀的多种晶型，包括α型结晶、β型结晶、γ型结晶。目前开发的绝大多数氢溴酸沃赛汀制剂均是以β型氢溴酸盐作为活性成分，通过湿法制粒工艺制备成颗粒，再进行压片制备成相应的片剂，工艺较复杂。α晶型氢溴酸盐具有较β晶型氢溴酸盐更好的溶解性，如WO2007144005A公开了β型氢溴酸沃赛汀在水中的溶解度为1.2mg/ml，而α晶型氢溴酸沃赛汀为2.0mg/ml。活性组分的溶解度对于剂型的选择具有重要意义，因为剂型对生物利用度产生直接影响。如对于口服剂型而言，通常认为活性组分具有较高的溶解度是有利的，这是因为其使得生物利用度提高。申请人在实践过程中发现，α晶型氢溴酸沃赛汀本身呈带静电的絮状结构，流动性差，不易过筛等问题，制成片剂容易引起分散不均匀的问题。

CN104119298A也公开了一种氢溴酸沃塞汀的片剂，制备工艺为将活性成分与糖类、淀粉、共聚维酮混合，湿法制粒，然后将颗粒干燥，与微晶纤维素、崩解剂和硬脂酸镁混合，压片制备成片剂。但是，当活性成分为α晶型氢溴酸沃塞汀时，存在明显的粘附现象，总杂质增加量在200％左右，且溶出度仅为55％～72％，溶出性能不能令人满意。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足而提供一种含有α氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法。

本发明一方面提供一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物，尤其是片剂，该片剂质量稳定，杂质含量低，溶出迅速，能够更好地应用于临床。

本发明的另一个目的在于提供上述含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物的制备方法，该方法操作简单，节能节时，质量稳定可靠。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种氢溴酸沃赛汀的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成：

其中氢溴酸沃赛汀优选为α晶型氢溴酸沃赛汀。

填充剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、预胶化淀粉或微晶纤维素中的一种或多种。申请人试验发现，填充剂的种类对制备的片剂溶出度具有较大影响。如当填充剂选用具有黏附性且流动性和可压性较差的玉米淀粉时，氢溴酸沃赛汀溶出缓慢。而甘露醇、乳糖、山梨醇、预胶化淀粉或微晶纤维素适用于粉末直压，且能够使得氢溴酸沃赛汀快速溶出。