[发明专利]一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用，包括聚醚/聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物，其中所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物与紫杉烷类药物的重量比为1‑99:1，在所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物中，聚醚与聚酯的分子量比为1:0.5‑2。本发明制备得到的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束冻干制剂，复溶后的溶液物理稳定性明显增加。同时，使用经超滤、冷冻干燥处理后的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束豚鼠过敏反应发生率明显降低，进一步提高了紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束的安全性。

技术领域

本发明属于纳米药物技术领域，涉及一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，具体涉及一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤已成为威胁人类健康的头号杀手，当前恶性肿瘤的治疗途径主要是手术治疗、药物治疗和放射治疗。目前使用的抗肿瘤药物主要是通过抑制细胞的分化来杀死肿瘤细胞，但是化疗药物对肿瘤细胞与正常细胞缺乏选择性，因此对正常细胞表现出强烈的毒副作用。比如紫杉烷类的紫杉醇、多西他赛等，尽管上述药物已有相应的注射剂品种上市销售，并应用非常广泛，但紫杉烷类药物仍然存在诸多问题，比如赛诺菲安万特的多西他赛注射液中，多西他赛用吐温溶解，使用时需先用13％乙醇溶液预制备后再稀释至临床使用浓度，由于吐温和乙醇的存在，容易导致溶血、超敏反应、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。再如百时美施贵宝的紫杉醇注射液需要加入高浓度的表明活性剂聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合溶液来提高紫杉醇在水中的溶解度，但聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放出组胺，导致严重的过敏反应，还可以在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，从而影响到药物分子向组织间的扩散，使抗肿瘤效果降低。因此，紫杉醇注射液和多西他赛注射液临床使用上均需要提前用地塞米松等抗过敏药物进行预处理等，这些都给临床用药带来诸多不便。

为提高抗肿瘤药物的靶向性和生物利用率，降低毒副作用，改善治疗效果，纳米药物载体已成为肿瘤化疗的热点研究领域，双亲性嵌段共聚物胶束由于具有如下优点日益受到人们的关注：①粒径小，约10-100nm，外壳具有柔韧性和亲水性，可达到降低胶束被网状内皮系统识别和摄取的机会，从而产生EPR效应，实现被动靶向；②疏水性内核使其具有较高的载药量，从而对一些难溶性的疏水性药物起到增溶的作用；③高度的热力学稳定性和动力学稳定性使聚合物胶束在临界胶束浓度下不易被破坏，具有很高的耐稀释能力。④生物相容性，共聚物中亲水部分的聚乙二醇无毒、无免疫原性，相对分子质量小于50000的聚乙二醇能通过肾被排至体外，不会在体内产生积蓄毒性，具有良好的生物相容性和安全性。

现有技术中，聚醚/聚酯嵌段共聚物在聚合反应后多采用二氯甲烷溶解，再用大量无水乙醚进行沉淀，并经多次溶解-沉淀过程达到纯化产物的目的，而事实上如此处理的共聚物中仍然存在未反应的单体、重金属催化剂、残留溶剂等，这些都会对后续制备的聚合物胶束产生一定的影响，比如稳定性较差，安全性也存在一定的担忧。本发明选用超滤、冷冻干燥处理的聚醚/聚酯嵌段共聚物为载体，制备得到的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束冻干制剂，复溶后的溶液物理稳定性明显增加。同时，使用经超滤、冷冻干燥处理后的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束豚鼠过敏反应发生率明显降低，进一步提高了紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束的安全性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，旨在解决现有的嵌段共聚物负载紫杉烷类药物的胶束稳定性较差、安全性令人担忧的问题。

本发明的目的之二是提供一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法。

本发明的目的之三是提供一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂在治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、胃癌或胰腺癌中的应用。

本发明的这些以及其它目的将通过下列详细描述和说明来具有阐述。