[发明专利]一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法

说明书

本发明提供了一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，针对不同种类的富电子五元杂环直接连接羧酸的富电子五元杂环酸及其衍生物，进行了高效脱羧上氟，得到的产物的产率高，且过程简单。

技术领域

本发明涉及一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，属于含氟药物中间体合成领域。

背景技术

羧酸化合物广泛存在于自然界中，许多天然有机物中含有羧基官能团。由于其廉价、易于脱羧等特点，羧酸化合物在有机合成领域被大量地作为底物使用，自由基氟化脱羧反应的意义开始变得越来越大。

氟原子在有机高分子改性领域有着无可替代的作用，同时，已知上市的药物之中含氟药物占据了相当的份额，这主要是由于氟原子的特殊性质决定的。作为元素周期表中电负性最大的原子，当氟原子取代原有机物的某一官能后有可能极大地改变该有机物的理化性质。因此，氟化学也成为了有机化学的一门重要分支。有机羧酸化合物的脱羧上氟偶联反应兴起至今已取得了重大进步。李超忠所带领的研究团队与2012年发表了脂肪链羧酸脱酸上氟的文章，该发明以脂肪羧酸为底物，硝酸银为催化剂，在丙酮和水的混合溶剂中加热回流反应得到目标产物(F.Yin,Z.Wang,C.Li,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10401–10404)。2015年，MacMillan研究团队发表了光催化脂肪羧酸脱羧上氟的文章，该反应同样以脂肪羧酸为底物，乙腈和水作为混合溶剂，加入光催化剂后，在光照下室温反应得到相应氟化物(S.Ventre,F.R.Petronijevic,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2015,137,5654-5657)。以上所述的脱羧上氟反应均为SP3杂化的碳原子作为本位，在相应催化剂的催化下，完成脱羧上氟偶联反应。在专利文献201610065056.4中公开了一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，但是对于富电子杂环上SP2杂化的碳原子直接相连的羧酸的氟化脱羧反应从未有人报道，在有机反应领域有待补全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单、产率高的富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法。

本发明的技术方案在于提供一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，所述的富电子五元杂环酸及其衍生物具有式一、式二、式三、式四、式五或式六所示结构：

所述的富电子五元杂环酸及其衍生物的氟化产物具有式七、式八、式九、式十、式十一、式十二、式十三、式十三或式十四所示结构：

其中，R1为氢原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子或苯基；R2为氢原子、甲基、甲氧基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基或苯基；R3为氢原子、甲基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、苄基、叔丁基氧羰基或对甲苯磺酰基；

对于式一所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用二氯乙烷作为溶剂，与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应；

对于式三或式四所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用氘代二氯甲烷作为溶剂，与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应；

对于式五所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、二氯乙烷作为有机溶剂，与醋酸锂以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐一锅反应；

对于式二所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用二氯乙烷作为有机溶剂，与醋酸锂以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐一锅反应；

对于式六所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、乙腈或二氯乙烷作为有机溶剂，在温度为-20℃～0℃的条件下，与碳酸锂以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐一锅反应。