[发明专利]泊沙康唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是如式1示可以作为抗真菌药泊沙康唑(Posaconazo le)的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(Posaconazo le)，为仙灵-葆雅公司(Schering-Plough)开发的抗真菌新药。主要用于那些因骨髓移植后免疫力减弱和白细胞计数减少的患者，以防止某些霉菌和酵母样真菌引起的感染。这些患者的身体在接受癌症化疗后难以抵抗上述感染。美国FDA于2006年9月18日批准。

泊沙康唑的英文化学名称是：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-Difluorophenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxype ntan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one；中文化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；分子式：C37H42F2N8O4；相对分子量：700.78；CAS登记号：171228-49-2。泊沙康唑自问世以来，国内外有很多的专利和文献报道了其制备方法。其中，WO9517407,US5661151,WO9638443报到了泊沙康唑的制备方法，如式2所示：

采用上述路线合成泊沙康唑费时费力，路线冗长，导致最终产物的收率较低。

随后该专利改进了上述路线，以较为简短的方法合成了泊沙康唑。路线见式3：

Tetrahedron Letters 43(2002)3359–3363报道了以钯催化偶联反应为关键步骤合成了泊沙康唑，路线见式4：

但是采用上述路线合成泊沙康唑需要使用价格昂贵的钯催化剂，导致成本过高，无法实现规模化生产。

同样，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2006)186–190报道了泊沙康唑的合成方法。路线见式5：

采用上述路线合成关键中间体Ⅵ时，存在需要额外的保护基，延长了合成路线，导致收率较低。

US5625064报道了泊沙康唑的工艺路线，具体见式6：

WO2013042138报道了泊沙康唑的工艺路线，具体见式7：

虽然该条路线比较简短，但是缩合环化一步的反应收率较低，只有29.7％，因此生产成本非常高，不利于大规模生产。

发明内容

本发明提供了两种可克服现有技术存在的问题，能大大提高了化合物Ⅰ的收率的制备泊沙康唑(Posaconazo le)方法，。

本发明的第一种方法如下式8所示，它采用化合物1为原料，经氨基保护得到化合物2。醇3在碱存在下与磺酰化试剂反应保护羟基得到化合物4。中间体2与三唑4在强碱条件下反应得到中间体5，然后在有机碱条件下与甲酰肼衍生物6缩合环化得到泊沙康唑关键中间体化合物7，化合物7经脱除保护基R²得到泊沙康唑。具体合成的反应式如式8：

其中，R是叔丁基或者对硝基苯基或者对氯苯基；R¹是苯基或者甲基或者三氟甲基；R²是三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者苄基。

本发明的第二种方法如式9示的路线，即：化合物2与化合物6在有机碱存在下发生环化反应得到化合物8，然后化合物8与化合物4在强碱作用下发生亲核取代反应得到化合物7，化合物7经脱除保护基R²得到泊沙康唑。

其中，R是叔丁基或者对硝基苯基或者对氯苯基；R¹是苯基或者甲基或者三氟甲基；R²是三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者苄基。