[发明专利]抗癌化合物CX1409的合成方法

说明书

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及抗癌化合物CX1409的合成方法，其中，抗癌化合物CX1409是以10‑乙酰基巴卡丁Ⅲ为起始物料，先用三乙基氯硅烷(TESCl)对7‑羟基进行保护；然后再与多烯紫杉醇侧链对接，得到的化合物用甲酸脱去保护基，最后再与Boc酸酐反应得到目标化合物CX1409。本发明所提供的合成路线操作简便，反应条件温和，可避免柱层析纯化，收率较高，适合工业化生产，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇类似物CX1409的合成方法，该方法反应条件温和，操作简便，利于工业化生产。

背景技术

自1993年美国FDA批准紫杉醇用于治疗卵巢癌以来，至今紫杉醇及其衍生物广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌。在目前的抗癌药物中，紫杉醇类药物是治疗作用最广，毒性最低，疗效最高的一类抗癌药物。

目前，在世界范围内批准使用的紫杉醇类药物有3个，它们是紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。

本发明所涉及抗癌化合物CX1409，CAS号为125354-16-7，分子式C₄₅H₅₅NO₁₅，分子量：849.92，易溶于甲醇，其化学结构式如下：

该化合物最早见于1989年Tetrahedron(Vol.45(13),4177-90)的一篇文章，文章中提到用7位保护的10-乙酰基巴卡丁Ⅲ先与肉桂酸缩合，再与N-氯代氨基甲酸叔丁酯反应生成7位保护的多烯紫杉醇，最后再脱7位保护基得到目标产物。该方法用到了手性拆分试剂，收率不高。Tetrahedron Letters(1999，Vol.40(2)，189-192)和WO9418186中提到了一种10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与直链的手性侧链缩合，脱保护后再上Boc的方法。US5965739、US6911549、CN101838251、WO2011134067和Archives of Biochemistry andBiophysics(2008，Vol.477(2)，384-389) 中提到一种五元噁唑环的手性侧链的合成，用它与10-乙酰基巴卡丁Ⅲ缩合，脱保护后再上Boc得到目标产物。Bioorganic Medicinal Chemistry(2003，Vol.11(13)，2867-2888)、Journal of Organic Chemistry(2007，Vol.72(3),756-759)和CN103980232中提到一种四元内酰胺环的手性侧链合成及其与10-乙酰基巴卡丁Ⅲ制备目标产物的方法。

这些文献中提到的方法都是用柱层析方法纯化得到目标产物，不利于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种10-乙酰基多烯紫杉醇(CX1409)的合成工艺，该方法所用原料及试剂都是可以商业化买到的，整个工艺操作简便，产品收率及质量稳定，有很好的工业化前景。

为解决上述技术问题，本发明在大量实验研究的基础上，设计了如下所示的技术方案(反应条件仅作示例，不构成对合成方法的限制)：

具体而言，本发明如结构式(6)所示10-乙酰基多烯紫杉醇(CX1409)的合成方法包括如下步骤：

(1)由结构式(1)所示10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与三乙基氯硅烷TESCl反应得到由结构式(3)所示的7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ：

(2)所述7-TES-10-乙酰基巴卡丁Ⅲ与由结构式(2)所示的多烯紫杉醇侧链反应生成由结构式(4)所示的多烯紫杉醇中间体：

(3)所述多烯紫杉醇中间体在酸的作用下中脱保护得到由结构式(5)所示的N-去苯甲酰基紫杉醇：