[发明专利]一种氟可龙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氟可龙的制备。

背景技术

氟可龙及其酯是含氟的供局部应用的皮质类固醇药物，具有抗炎活性，常以油膏或乳膏的形式广泛应用于多种皮肤病问题，例如：产品Ultralan是氟可龙和氟可龙丁酸酯的复方制剂，用于治疗接触性皮肤病，湿疹，职业性湿疹，鱼鳞病，神经性皮肤炎，肛门湿疹，出汗障碍性湿疹等多种皮肤问题。Schering AG上市了一种商品名为Ultraproct的产品，是以氟可龙特戊酸酯和麻醉剂利多卡因为复方，能有效地減低因痔疮而引致的胀痛及肛门口周边的红肿。

氟可龙最早由先灵公司(ScheringAG)开发得到，主要合成文献见于美国专利US3232839。该专利以16α-甲基-Δ⁵-孕甾-3β，21-二醇-20-酮-21-醋酸酯为起始物经过Br-F加成得到16-甲基-5α-溴-6β-氟-3，21二醇-20-酮-21-醋酸酯，然后通过铬酐氧化将3位羟基转化为羰基，继而脱去溴，在酸性条件下将6位氟由β构象转化为α构象，然后在微生物作用下，在11位引入羟基，同时发生皂化反应，21位酯水解，最后先将21位酯化，然后在微生物作用下1，2位脱氢，同时21位皂化，得到氟可龙。

上述专利制备氟可龙的路线虽然可行，但是其在11位引入β-羟基以及1，2位脱氢分别采用的微生物发酵法，投料量仅为0.025％，生产效率低，产率低，增加了生产成本，不利于工业化的生产。另外，3位羟基转化为羰基用铬酐做氧化剂，污染性强，给清洁工艺带来困难。

发明内容

针对历史上氟可龙合成方法上的不足，我们探索出了新的合成氟可龙及其酯的工艺路线：

式I化合物通过格氏反应，生成式II的氟可龙。

优选式I化合物通过常规的酯化反应，在其21位上得到其乙酯化的式III化合物；

式III的化合物再与格氏试剂反应，生成式IV的化合物；

式IV的化合物水解生成式II的化合物：

具体地：

步骤1：酯化反应

将式I化合物和适量配比的乙酸酐加入有机溶剂中，反应结束后，将反应液稀释于水中，水稀释后滤出固体，得到乙酯化的式III化合物。

步骤2：格氏反应：

将式III化合物加入例如四氢呋喃的溶剂中，加入格氏反应催化剂氯化亚酮或碘化亚酮，在氮气氛围下，加入格氏试剂CH3Mgl发生格氏反应，反应结束后经处理得到式IV的化合物。

步骤3：

将式IV的化合物和适量配比的有机溶剂投入反应器中，通氮气，加入预先配制好的有机溶剂碱溶液，反应结束后，使用醋酸调节PH值到6.5-7.5，浓缩，得到结晶，即产物式II的氟可龙。

更具体地：

步骤1的酯化反应，选用的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；碱性溶剂，如吡啶，嘧啶。选用这些有机溶剂中的一种或多种。优选四氢呋喃，吡啶，嘧啶，更优选吡啶和嘧啶。反应温度为10℃到回流，优选30～60℃。

步骤2的格氏反应，选用的有机溶剂优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂优选CH3Mgl。格氏试剂的加入温度为-50～20℃，优选-20～5℃。反应温度保持在-20～10℃，优选-10～5℃。反应结束后，使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，氯化铵水溶液。

步骤3的水解反应选用的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，丙酮，氯仿和二氯甲烷及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和氯仿混合溶剂。有机溶剂碱溶液主要指极性溶剂中加碱，极性溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；优选甲醇和乙醇；碱主要指无机碱，优选氢氧化钠和氢氧化钾。反应的温度为-10～40℃，优选-5～20℃。反应结束中和后，浓缩精制。

本发明制备氟可龙的方法线路简洁，操作简便，原料易得，生产成本和工业化条件大大降低。

具体实施方式