[发明专利]一种多西他赛的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种以7,10-二-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰巴卡亭III为原料半合成多西他赛的方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel)，又名多烯紫杉醇，是一种紫杉烷类抗肿瘤药，其结构式为：

多西他赛属于微管解聚抑制剂，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的基础上，经人工结构修饰获得的新型抗肿瘤药物，与紫杉醇相比其具有更强的微管蛋白亲和力及更长的细胞内停留时间(约是紫杉醇的2倍)，因此其对肿瘤细胞的破坏力更强。多西他赛已在全球各主要国家批准上市，用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤，并已成为这些癌症治疗的最常用或标准疗法之一。

多西他赛主要是通过来源于植物的10-脱乙酰巴卡亭III(10-deacetylbaccatin III，简称10-DAB，1)与相关的活性侧链中间体(2)进行反应而制得。

由于10-DAB中含有4个羟基，反应活性为7-OH>10-OH>13-OH>1-OH，因此要将侧链与13-OH偶联，需要先将C7，C10位羟基保护。以氯甲酸三氯乙酯对10-DAB进行保护生成7,10-二-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-DAB是最为常用的保护方法，因为该中间体在碱性及弱酸性环境中可以稳定存在，且脱保护反应条件温和，副产物少。与之类似的，市售的四元环侧链中羟基保护基多为三乙基硅烷基。10-DAB上的三氯乙氧羰基和四元环侧链上的三乙基硅烷基可在相同的条件下同时脱保护，也可分步脱保护。如中国专利CN101289432B中公开了一种以四氢呋喃/甲酸同时脱除三氯乙氧羰基和三乙基硅烷基制备多西他赛的方法，但是该方法产物复杂，需要以柱层析的方法纯化多西他赛，生产成本较高。中国专利CN101531645B中公开了一种以冰醋酸/甲醇/水脱除三乙基硅烷基，再向反应液中加入锌粉脱除三氯乙氧羰基的分步脱保护方法，该方法获得的多西他赛粗品可以用重结晶方法纯化，一定程度上降低了生产成本。但是，发明人尝试采用中国专利CN101531645B的分步脱保护方法制备多西他赛，发现需要以纯化的2'-三乙基硅烷基-7,10-二-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-多西他赛为原料，否则将会伴随过多副产物生成，使得产物难以纯化。而2'-三乙基硅烷基-7,10-二-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-多西他赛粗品为淡黄色油状物，难以通过重结晶的方法进行纯化，目前已公开的该化合物纯化方法均使用柱层析，该法试剂消耗量大，生产成本较高，不利于工业化生产。

因此，急需探索新的合成工艺和纯化方法，简化中间体的纯化方法，优化多西他赛的合成工艺。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种新的多西他赛合成方法，即以式I结构的双保护10-DAB为原料，通过与式II结构的四元环侧链进行缩合反应，制得式III所示的多西他赛中间体；然后对多西他赛中间体粗品直接进行脱保护反应制备得到多西他赛。

具体的，包括如下步骤：

(1)在强碱环境下，将式I化合物的C-13位羟基与式II化合物缩合，得到式III多西他赛中间体粗品；具体为将双保护10-DAB溶于四氢呋喃，氮气保护，向其中滴加式II结构的四元环侧链的四氢呋喃溶液，将反应液降温至-40℃，滴加1.0M的强碱溶液，维持-40℃反应，萃取分离，干燥，得式III多西他赛中间体粗品；

(2)将式III粗品直接溶解于醇溶液中，加入稀盐酸，搅拌反应，直至式III化合物中C-13位侧链上2'位羟基的三乙基硅烷基被脱掉，得到式IV所示中间体7,10-二-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-多西他赛；

(3)混合溶剂法纯化式IV中间体；

(4)将式IV中间体溶解于醇中，加入冰醋酸、纯水、锌粉，搅拌反应，直至式IV中C-7位和C-10位羟基上的三氯乙氧羰基均被脱除；

(5)过滤，滤液在搅拌下滴加纯水析出固体，直至固体完全析出，过滤得到多西他赛粗品。

优选的，

步骤(1)中，所述强碱为NaHMDS、NaH或n-BuLi，更优选为NaHMDS；所述10-DAB、四元环侧链和强碱的摩尔比为1:1.5-2.0:1-1.5，优选为1:1.8:1.2；

步骤(2)中，

所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇，更优选为乙醇；

所述式III多西他赛中间体与醇的质量体积比为1:10-20，优选为1:12.5；