[发明专利]一种阿西替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿西替尼中间体的制备方法。

背景技术：

阿西替尼(Axitinib)2012年1月27日FDA批准上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)。由美国辉瑞(Pfizer)公司开发，商品名Inlyta。与Pfizer的另一抗癌药物舒尼替尼(Sunitinib)类似，阿西替尼也是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)和c-KIT。

目前有很多文献和专利介绍了阿西替尼的合成方法，在这些合成路线中(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺Ⅰ作为一个重要的中间体。

对于Ⅰ的合成多以(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑Ⅱ还原而得：

专利WO2006048745介绍了上述反应以(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑Ⅱ为起始物,以乙醇作为溶剂与铁粉发生反应,反应结束加入四氢呋喃,然后通过硅藻土过滤,滤液减压浓缩，冷却，加水，搅拌，过滤而得。

专利WO2001002369介绍了Ⅱ以DMF为溶剂，与SnCl₂反应，反应结束后加入乙酸乙酯，然后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得固体，硅胶层析纯化所得的粗制固体。

这些方法中所用的还原剂大多为铁粉和二氯化锡等金属还原剂，后处理比较繁琐，都必须通过硅藻土过滤。并且过量的铁粉和二氯化锡对环境污染大，不易处理。二氯化锡的价格相对一般的还原剂比较贵，反应需在氩气的保护下进行反应，条件比较苛刻。而且对于化合物Ⅰ还需要通过硅胶层析来进行纯化，操作比较繁琐，不适合作为工业化生产。

以上方法存在的问题都大大影响了阿西替尼的产业化开发。

发明内容

为克服上述技术问题，本发明提供一种(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺Ⅰ的合成方法，具体内容如下：

一种制备阿西替尼中间体(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(Ⅰ)的方法，包括以下步骤：将(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(Ⅱ)溶解于有机溶剂中，加入Na₂S·9H2O水溶液，保温反应，反应停止后，趁热过滤，滤去不溶物，滤液加50℃热水，体系冷却到0℃，过滤，干燥，得到黄褐色固体(Ⅰ)，反应方程式为：

所述的制备阿西替尼中间体(Ⅰ)的方法，(Ⅱ)与Na₂S·9H₂O的摩尔比为1:1-5，优选摩尔比为1:2.5-3。

所述的制备阿西替尼中间体(Ⅰ)的方法，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲醇、四氢呋喃中的一种或多种。

所述的制备阿西替尼中间体(Ⅰ)的方法，反应温度为30-80℃，优选60-70℃，更优选为65℃。

所述的制备阿西替尼中间体(Ⅰ)的方法，保温时间为1-6h，优选为2-3h。

相比于现有技术，本发明技术方案能够达到以下技术效果：

本发明用Na₂S·9H₂O还原得到产物，纯度大于98％，副产物少，操作方法简单，反应过程易于控制，反应后处理简单，消除了过量还原剂对环境的污染，还原收率大于90％。还原剂比较廉价，反应条件温和，成本低，适合工业化生产。

具体实施方式