[发明专利]作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂的一类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及酪氨酸蛋白激酶抑制剂的一类化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其可用于调节蛋白激酶活性以便调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗酪氨酸蛋白激酶受体尤其是与c-Met、VEGFR、Ret等有关疾病，并可应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中。

背景技术

血管内皮生长因子受体VEGFR在许多癌症发展过程中发生活化从而导致血管生成。血管内皮生长因子-A（VEGF-A），作为血管生成的关键成员，通过结合VEGFR-1和VERFR-2发挥作用。血管内皮生长因子受体进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路。通过免疫组化实验发现VEGF和VEGFR在肿瘤患者中过度表达，提示血管内皮生长因子受体激活在肿瘤快速生长中发挥重要作用。

血管生成在生物的生长、发育、繁殖以及伤口愈口方面发挥重要作用，原发肿瘤的生长和转移亦依赖血管生成，新生的肿瘤需要更多的血管来满足自身代谢和增殖的需要，并通过血液循环向其他组织器官扩散。血管生成是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，同时是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肿瘤细胞分泌的多种血管生成因子之间相互联系和调控。而在众多对新生血管的形成具有调控作用的因子中，血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是诱导血管生成的主要因素之一，是作用最强、专属性最高的正性调控因子之一，它与相应的血管内皮生长因子受体（VEGF receplor,VEGFR）结合后，通过特定的信号转导途径刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新生血管的形成。

VEGF也称血管渗透因子，是一类功能强大且可以产生多样生物学功能的细胞因子，于1989年由Ferrarra在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一类糖蛋白，是血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor,PDGF）家族的一个成员，分子量为34～45KD，序列高度保守，广泛分布于人和动物体内的大脑、肾脏、脾脏、胰腺和骨骼等组织中，表达受细胞因子、细胞外因子、缺氧、P53基因的调节。VEGFR与其配体VEGF结合产生一系列生理和生化过程，最终促进新生血管生成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持着比较平衡的水平，而在肿瘤的生长过程中，VEGFR和VEGF的高表达破坏了这种平衡，促进了肿瘤新生血管的形成。

c-Met，又称MET或HGFR，是一种由MET原癌基因（主要存在于干细胞、祖细胞）编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性。c-Met主要表达于上皮细胞，也可见于内皮细胞、肝细胞、神经细胞及造血细胞，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要作用。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）是由间质细胞分泌的c-Met受体唯一配体。

c-Met受体在细胞的代谢、分化以及细胞调亡的信号转导过程中起着重要作用，其与配体结合，可激活下游5条信号转导通路，如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、信号转导与转录激活子（STAT）、Notch以及Beta-catenin，促进细胞有丝分裂、形态发生等生物学反应，从而参与胚胎发育、组织损伤修复、肝再生以及肿瘤的侵袭和转移。

肝细胞生长因子（HGF）又称分散因子，是酪氨酸激酶变体c-Met的配体，并且作为一种可以诱导上皮细胞分散的成纤维细胞的衍生因子，对许多上皮细胞均具有促有丝分裂、诱导形态发生改变的作用。此外，HGF能刺激血管内皮生长因子，还可以上调与细胞外基质蛋白水解相关的分子及其受体的表达。为了产生效应（生物效应），HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。HGF的特异性膜受体是原癌基因c-Met的表达产物，基因定位于染色体7q31，大小级110kb含21个外显子。其启动域包括AP1、AP2、NF2JB、SP1等许多调控序列。