[发明专利]用于BNCT的含硼化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及肿瘤相关的药物领域，更具体地，涉及一种用于BNCT的含硼化合物及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤尤其是恶性肿瘤是当今世界严重危害人类健康的疾病，其死亡率仅次于心血管疾病，居各类疾病死亡率的第二位，而且近年来，其发病率呈明显上升趋势。根据目前癌症的发病趋势，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。尽管癌症发生的确切机制目前仍不清楚，但是如果能在早期对癌症进行诊断，并尽早采取手术、放疗或化疗(或这几种方法的结合)，大多数肿瘤患者是有存活可能性的。

一种有前景的新形式的高LET辐射癌症疗法是硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy,BNCT)。BNCT是一种在细胞尺度上的新型的二元靶向放射疗法，其实现过程为：首先给患者注射靶向性含硼药物，使¹⁰B浓聚在肿瘤细胞中，而正常组织细胞¹⁰B含量很少，之后以中子照射肿瘤部位。中子与¹⁰B发生俘获反应产生α粒子和⁷Li粒子，而α粒子和⁷Li粒子在细胞中的射程分别为9μm和5μm。这些粒子产生的电离辐射损伤作用仅限于摄取¹⁰B的细胞，从而达到选择性杀死目标细胞，对未摄取¹⁰B的正常组织细胞损伤极少的目的。因此，理论上BNCT是治疗癌症的完美手段。

BNCT中一个重要的问题是为硼原子寻找无毒的载体分子，使其在肿瘤细胞中聚集从而确保足够的选择性。为了获得高治疗比，这样的化合物在肿瘤中应当优先释放出15-30μg/g(ppm，即百万分之一)的¹⁰B平均浓度以保证其具有高选择性和低毒性。目前处于临床试验的两种硼携带剂是巯基-闭合式-十二烷硼酸二钠(BSH)和1,4-二羟基硼苯丙氨酸(BPA)。虽然BSH和BPA已经在动物模型中被证实是安全有效的，但是这两种试剂仅具有对肿瘤细胞中等的选择性以及在肿瘤细胞中较低的保留时间。

因此，需要开发新的化合物，其在肿瘤中具有较长的保留时间，并选择性地靶向和破坏肿瘤细胞而对正常组织具有最小的损伤。

3’-脱氧-3’-氟代胸腺嘧啶脱氧核苷(FLT)是一种抗病毒化合物，它被细胞摄取后被胸腺嘧啶激酶(TK-1)磷酸化，与胸腺嘧啶核苷相比不能进一步参与DNA的合成，也不能通过细胞膜返回组织液而被滞留在细胞内，使得它在细胞内被捕集，从而提供了细胞增生的可测性。

因此，本发明人根据等电子体原理，尝试对FLT进行修饰，得到一系列FLT的含硼类似物。初步研究表明，该类化合物易于制备、成本低，并具有良好的生物性能，在肿瘤细胞摄取、积累和保留方面都优于BPA，并没有出现任何毒性的迹象，在BNCT方面具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的第一个目的是提供用于硼中子俘获治疗(BNCT)的化合物。

另一个目的是提供具有对肿瘤细胞有高选择性和/或较长保留时间的化合物。再一个目的是提供稳定和/或无毒的化合物。

再一个目的是提供由可商业化购买的原料制备所述化合物的方法。

本发明进一步目的是提供包含所述化合物的药物组合物，以及提供所述化合物在BNCT中的用途。

上述提及的目的以及在研究了以下说明书后对本领域技术人员来说应是显而易见的本发明的其他目的，是通过根据式(Ⅰ)的化合物实现的：

其中：R₁为H或

R₂为H或C₁-C₃烷基；

及其药学上可接受的盐、立体异构体和同位素产品。

根据式(Ⅰ)的化合物是通过包括以下步骤的制备方法来实现的，具体为：

(1)缩合反应：

(2)氨解反应：

(3)成环反应：

(4)水解反应：