[发明专利]氟班色林化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及氟班色林水合物及其制备方法。

背景技术

氟班色林为已知的苯并咪唑酮衍生物，化学名称为1，3-二氢-1-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮，其已在1992年以其盐酸盐形式公开于EP-A-526 434中且具有以下化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₁F₃N₄O

分子量：390.4

氟班色林为已知的突触后完全血清素(5-HT_1A)激动剂和5-HT_2A拮抗剂。

氟班色林结晶有多种晶型， CN101002780中报道了A型氟班色林及其制备方法，

在研究过程中，重复上述专利等文献方法，得到的氟班色林杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的氟班色林水合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种氟班色林水合物。

本发明的另一个目的，公开了氟班色林水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了氟班色林水合物的药物组合物。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种氟班色林倍半水合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经4个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6.37%—6.58%(重量百分比)之间。氟班色林倍半水合物中水的理论含量为6.47%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。

该氟班色林倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定氟班色林倍半水合物晶体的熔点，测得的熔点为171.2℃—171.8℃。

本发明的另外一个目的，公开了氟班色林倍半水合物的制备方法，文献报道，氟班色林有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的氟班色林晶体的质量关系，通过将氟班色林在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明氟班色林水合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该氟班色林水合物具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃, DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。

具体包括下列步骤：氟班色林加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=9-10：0.5-1：0.5-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温3-4小时，18℃-23℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述氟班色林倍半水合物晶体。

本发明的又一个目的，提供了包含氟班色林倍半水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的氟班色林水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。

稳定性试验