[发明专利]一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法

说明书

本发明公开一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，属于精细化工技术领域。该方法首先进行成盐反应，将石灰氮和碳酸钠先后分散溶解在水中，并滴加二硫化碳，生成氰胺基荒酸钠盐的混合液，将述氰胺基荒酸钠盐的混合液趁热过滤，滤饼用适量热水充分洗涤，合并滤液得到氰胺基荒酸钠盐的水溶液；然后进行甲基化反应，将丙酮或异丙醇加入到氰胺基荒酸钠盐的水溶液中，并滴加碳酸二甲酯，反应生成氰胺基荒酸二甲酯粗产品，反应结束后再次加入丙酮或异丙醇，在‑20℃低温下冷冻结晶，待固体析出后趁冷过滤，洗涤干燥后制得氰氨基荒酸二甲酯。本发明具有原料价廉易得、无污染、操作工艺简便及适用于工业化生产等技术特点。

技术领域：

本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法。

背景技术：

氰胺基荒酸二甲酯是西米替丁、依汀替丁的中间体，可广泛应用于农药杀虫剂及杀菌剂的中间体。氰胺基荒酸二甲酯的合成一直以来是采用氰胺与二硫化碳反应的方法，其主要的工艺流程是：先制备成氰胺基荒酸钙盐，再进行甲基化反应，最后精制得到成品。从其合成的历史背景来分析，氰胺基荒酸二甲酯的合成报道最早见于1967年的论文“TheChemistry of CyanodithioimidocarbonicAcid”(Journal ofOrganic Chemistry，32(5)，1566–1572)，该文献介绍了一种用氰胺基荒酸二钾盐为原料，以丙酮为溶剂，与碘甲烷分两步发生甲基化反应得到产品的方法，其收率最高达58％。1977年，Zeitschrift FürAnorganische Chemie论文“Untersuchungen uber N-HydroxydithiocarbamidsaureI.Darstellung und Eigenschaften von N-Hydroxydithiocarbamaten und vonHydroxylammoniumdithiocarbama”(434(1)，110–114)中报道了采用氰胺基荒酸二钾盐为原料，与碘甲烷发生甲基化反应得到产品的方法，其收率最高达60％。

在专利PCT9426706中较为全面地介绍了氰氨基荒酸二甲酯的合成方法：采用氰胺与二硫化碳为原料合成荒酸钠盐或荒酸钾盐，然后以荒酸二钾盐或者荒酸甲基单钾盐与卤代甲烷或硫酸二甲酯进行甲基化反应得到产品，其收率可达80％。1998年的OrganicPreparation and Procedures International，“An Improved Preparation of S,S'-Dimethyl Ncyanodi-thioimino-carbonate”，30(4),473-476中报道了以氰胺与二硫化碳为原料合成荒酸钠盐或荒酸钾盐，然后以荒酸甲基单钾盐与卤代甲烷进行甲基化反应得到产品，收率达80％以上。在国内，2006年发表的论文“荒酸二甲酯的水相合成”(ChineseJournal ofPharmaceuticals，37(5)，303-304)报道了以石灰氮(主要成分是氰氨化钙)为原料，与二硫化碳、碳酸钠在相转移催化剂的存在下反应生成氰氨基荒酸二钠盐的方法，氰氨基荒酸二钠盐再与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到粗产品，用丙酮精制得晶体产品，其收率达72％。

从上述相关文献报道中可以看出：(1)氰氨基荒酸盐的合成一般来说是采用氰胺、二硫化碳和无机碱在有机溶剂中反应制得，所用的无机碱一般为氢氧化钠或氢氧化钾，而且产品收率相对较低；(2)甲基化反应采用卤代烷或硫酸二甲酯，反应后处理比较麻烦，操作工艺繁琐，而且硫酸二甲酯的毒性较大，对人体危害较大，同时反应的副产物对环境有污染，难以满足工业化清洁生产的需求。

发明内容：

本发明为了克服现有氰胺基荒酸二甲酯合成工艺的技术问题，提供一种更环保和高产率的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法。本发明所提供的一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法具体步骤如下：