[发明专利]一种4-羟甲基苯基-β-D吡喃葡萄糖苷合成方法

说明书

一种4‑羟甲基苯基‑β‑D吡喃葡萄糖苷合成方法，包括如下步骤，步骤1.糖苷化反应：将五乙酰葡萄糖、对甲酚、蒙脱石、Lewis酸在有机溶剂中进行糖苷化反应，得到中间原料1，再以甲醇进行重结晶；步骤2.氧化反应：将步骤1中得到的中间原料1加入有机溶剂中，经硝酸铈铵氧化中间原料1的甲基后得到中间原料2，再用乙醇溶液重结晶；步骤3.酯交换及还原反应：将步骤2得到的中间原料2与甲醇在催化剂作用下进行酯交换反应，得到4‑甲酰基苯基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷，再加入硼氢化物还原，即得到最终产品；本发明有效解决了当前天麻素合成技术中存在的问题；具备更经济、环保、操作安全方便，工业化适应性更强的特点。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种4- 羟甲基苯基 -β-D 吡喃葡萄糖苷合成方法。

背景技术

天麻素即4- 羟甲基苯基 -β-D 吡喃葡萄糖苷，为兰科植物天麻（Gastrodiaelata BJ．）的主要活性成分，具有镇静、抗惊厥、抗炎及增强机体免疫等作用，临床上广泛用于治疗神经衰弱、神经衰弱综合征、血管神经性头痛、偏头痛、血管痉挛性神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛、耳源性眩晕及癫痫、高血压等症。

目前，天麻素原料药主要来源途径主要有植物提取、生物合成及化学合成。由于天麻中天麻素含量非常低，植物提取存在产品纯度低，成本高，资源浪费大等几大因素，难于满足患者的需求；目前，生物合成天麻素的文献报道较少，主要集中在细胞培养及微生物转化等方面。2005年，蔡洁等利用人参毛状根将外源对羟基苯甲醇转化为天麻素，结果表明，B5液体培养基培养22 d的人参毛状根，在对羟基苯甲醇的生物合成培养基中转化24 h，合成的天麻素含量占干重6.65%，对羟基苯甲醇转化率达到84.80%。2006年，朱宏莉等以对羟基苯甲醛为底物，从霉菌和细菌中筛选出了能够转化合成天麻素的华根霉，通过分析证明所得转化产物为天麻素;龚加顺等利用白花曼陀罗细胞悬浮培养转化外源对羟基苯甲醛合成天麻素。2008年，彭春秀等建立了获得紫花曼陀罗毛状根的高频转化体系，并初步证明了悬浮培养紫花曼陀罗毛状根能转化外源底物对羟基苯甲醇合成天麻素。虽然生物合成天麻素具有专一性强、反应条件温和、污染小等优点，但是由于其后处理复杂以及产量较低，目前始终实验室研发阶段，实现大规模的工业化生产还尚需时日。

天麻素化学合成起源于20世纪80年代，迄今为止，仍是工业制备天麻素的主要方法。1979年周俊等从中药天麻中首次分离得到一个新化合物，结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，是天麻的主要成分，命名为天麻素，药理研究证明天麻素及其苷元均有较好的镇静和安眠作用。1980年周俊等[2]完成了天麻素的化学合成，采用红磷和溴素按照Barczai等法合成溴代2’，3’，4’，6’-四乙酰-α-D-吡喃葡萄糖，再与对羟基苯甲醛在氢氧化钠-丙酮水溶液中缩合，以硼氢化钾还原后继续乙酰化得到五乙酰天麻苷，再经甲醇钠皂化得天麻苷，从葡萄糖计算总产率为24.00%。此合成路线中大量使用红磷和溴素，毒性大，不利于生产安全和环境安全。