[发明专利]一种大麻素受体2激动剂

说明书

本发明涉及一种式Ⅰ所示的吲哚甲酰胺基乙基取代的哌啶基噁二唑衍生物和/或它们的可药用盐及其制备方法，以及含有所述化合物的药物组合物。式Ⅰ所示的化合物是一种潜在的大麻素受体2激动剂，可用于治疗和/或预防炎症、炎性肠病、青光眼、糖尿病、肾纤维化、心肌缺血、心肌梗死等。其中，对取代基R¹、R²和R³的限定参看权利要求书。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的一种亚乙基联结的哌啶基噁二唑与吲哚-2-甲酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，它们的制备及它们在预防和/或治疗疼痛、炎症、炎性肠病、青光眼、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、缺血-再灌注损伤、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质疏松、神经变性、卒中等大麻素受体2(CB2)激动剂相关疾病中的用途。

技术背景

大麻素(cannabinoid，CB)是大麻中起治疗作用和精神作用的化学物质，1964年，Gaoni等首次对植物大麻的主要活性成分四氢大麻酸，进行了分离及立体结构的确证(Gaoni,Y.et.al,J.Am.Chem.Soc,1964,86,1646)。随后研究者们又分离和合成得到一系列大麻素类化合物(Felder,C.C.et.al,Mol.Interv,2006,6,149)。传统的大麻素类化合物主要包括五类：1、以四氢大麻酸为代表的经典大麻素类化合物,该类化合物是从天然植物中提取的大麻素类物质及其类似物，三环母核为其共同结构特征；2、以AEA和2-AG为代表的内源性大麻素；3、以CP55940为代表的非经典大麻素类化合物，该类化合物为经典大麻素的开环衍生物；4、以WIN55212-2为代表的氨烷基吲哚类化合物；5、以SR141716A为代表的二芳基吡唑类化合物(Howlett,A.C.et.al,Pharmacol.Rev,2002,54,161)。

同时，人们对大麻素类化合物的作用机制也进行了广泛的研究。大麻素类物质作用于大麻素受体(cannabinoidreceptor，CB-R)以实现其生理活性，目前研究证明，大麻素受体包括两个亚型：大麻素受体1(cannabinoid receptor 1,CB1受体)和大麻素受体2(cannabinoidreceptor 2，CB2)。1990年，Matsuda等在大鼠大脑皮质cDNA文库中成功克隆出CB1受体(Matsuda,L.A.et.al,Nature,1990,346,561)；CB2受体则于1993年由Munro等在人类的早幼粒细胞白血病细胞HL60CDNA文库中成功克隆(Munro,S.et.al,Nature,1993,365,61)。CB1受体和CB2受体同属G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)的视紫红质样家族,具有典型的7段a-螺旋跨膜结构，两种受体完整的氨基酸序列有44％的同源性，在相对保守的跨膜区两者的氨基酸序列有68％的同源性(Pacher,P.et.al,Pharmacol.Rev,2006,58,389)。其中，CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞和胃肠系统外周表达，CB2受体还广泛分布在脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上。