[发明专利]一种阿西美辛的制备方法

说明书

本发明涉及一种抗消炎镇痛药物的制备方法，特别涉及一种阿西美辛的制备方法，属于化学制药技术领域。本方法包括以下步骤：在醋酸内通入氯化氢制备醋酸及氯化氢酸解溶液，在上述酸解溶液中投入阿西美辛叔丁酯后恒温搅拌，进行酸解反应，反应完毕后降温、静置结晶、过滤、顶洗、精制后得到成品阿西美辛。

技术领域

本发明涉及一种抗消炎镇痛药物的制备方法，特别涉及一种阿西美辛的制备方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

阿西美辛，化学名称为1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯，结构式为：

本品是一种非甾体类消炎镇痛药，其化学结构类似吲哚美辛，是吲哚美辛的前体药，口服后在体内经代谢生成其吲哚美辛发挥作用。其特点是消化道副作用与吲哚美辛比较显著减少。主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎，疗效确切，临床应用前景广阔。被认为是新一代非甾体抗炎药物中，提高抗炎效果和改善耐受性方面最好一个药物。目前文献报道的阿西美辛的制备方法，大多以吲哚美辛为起始原料，经酯化反应，制得带有诸如叔丁基、苄基、吡喃基等保护基的阿西美辛酯，再经氢解或酸解脱酯得到阿西美辛。例如美国专利US3910952A公开了用4-甲氧基苯肼与4-氧化戊酸乙氧基苄酯经环合、酰化反应，制得阿西美辛苄酯，再经钯碳催化氢解脱去苄基制得阿西美辛，此方法反应专一性好，可制得纯度较高的产品，但氢化反应使用贵金属钯做催化剂，成本高，对工艺设备要求高，市场竞争力差，给大规模生产带来困难。另一个美国专利US4600783公开了一种阿西美辛的制备方法，是以吲哚美辛为原料，在氯化苄基三乙胺催化的碳酸钾碱性环境条件下，与氯乙酸叔丁酯经酯化反应，制得阿西美辛叔丁酯。采用诸如甲磺酸、苯磺酸、硫酸的方法酸解得到阿西美辛。此方法采用的磺酸类物质具有基因警示结构，产物中含有基因毒性杂质，药理上副作用强，不宜采用。而且硫酸酸解的方法实际上得到的是阿西美辛和吲哚美辛的混合物，选择性极差，且两种物质难以分离，产品纯度低。另一美国专利US4603210公开的一种制备阿西美辛的方法，是以吲哚美辛为原料，在氟化钾和碳酸钠碱性环境条件下，与氯乙酸叔丁酯经酯化反应，制得阿西美辛叔丁酯。再采用诸如三氟乙酸、甲酸酸解的方法得到阿西美辛。此方法中所用的三氟乙酸价格昂贵，不适于工业化生产，而且甲酸酸解的方法副产物较多，后处理繁复，收率低。综合目前已有的文献可以看出，阿西美辛叔丁酯制备容易、收率也较高。但酸解法脱去叔丁基时，各种现有的方法都很难得到较纯的产品。当采用酸性较强的酸酸解时，得到的甚至是混合物。酸解法制取阿西美辛纯度不高的主要原因，是阿西美辛叔丁酯酸解脱去叔丁基反应专一性差。阿西美辛叔丁酯具有两个可以断裂的烷氧基中心，即叔丁烷氧基和乙氧基。在酸性条件下，叔丁烷氧基较乙氧基更容易断裂，得到阿西美辛。但乙氧基也可以断裂，得到的产物却是吲哚美辛。阿西美辛叔丁酯酸解反应受酸的种类、酸的浓度、反应温度、酸解时间等因素影响很大，反应条件难以控制。因此，选择适当的酸解剂、合理的溶剂系统和反应条件，是解决阿西美辛叔丁酯酸解选择性的关键，也是决定叔丁酯酸解法制备阿西美辛产品质量的关键。

发明内容

本发明所提供的一种阿西美辛的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）：在醋酸内通入氯化氢制备氯化氢的醋酸溶液，所述氯化氢的醋酸溶液中氯化氢和醋酸的质量比为1：5至1：20；

步骤（2）：将步骤1制得的氯化氢的醋酸溶液作为酸解溶液，在所述酸解溶液中，加入三氯化磷或三氯化铝做为催化剂，投入阿西美辛叔丁酯后恒温搅拌，进行酸解反应，保持反应温度两小时以上；

步骤（3）：反应完毕后降温、静置结晶、过滤、顶洗得到粗品阿西美辛；

步骤（4）：粗品阿西美辛精制得到成品阿西美辛。