[发明专利]肿瘤标志物的系统性检测方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及疾病标志物的检测，尤其涉及将基因标识物与肿瘤蛋白质标志物相结合用于疾病的体外辅助诊断的肿瘤标志物的系统性检测方法。

背景技术

癌症是全球主要的死亡原因之一：2004年，全球癌症死亡人数达740万(约占所有死亡人数的13％)，全球癌症死亡人数将继续增加，2030年，死亡人数预计将达1200万。全世界2005年至2015年期间有8400万人左右死于癌症，每年导致癌症总死亡率的主要癌症种类为：肺癌(130万)、胃癌(80.3万)、结肠癌(63.9万)、肝癌(61万)和乳癌(51.9万)。2015年美国共有170万新发癌症病例。2015年预估中国每年新发癌症病例约为429.16万例，死亡281.42万例，占新发病例65.6％。2015年预估中国每年新发癌症病例的主要癌症种类为肺癌(73.33万)、胃癌(67.91万)、食管癌(47.79万)、肝癌(46.61万)、结直肠癌(37.63万)和乳癌(27.24万)。2015年预估中国每年导致癌症总死亡率的主要癌症种类为：肺癌(61.02万)、胃癌(49.80万)、肝癌(42.2万)、食管癌(37.5万)、结直肠癌(19.1万)、胰腺癌(7.94万)和乳癌(7.07万死亡)。

肿瘤是一种全身性疾病，几乎可以发生在身体的所有部位，肿瘤包括恶性肿瘤和良性肿瘤，恶性肿瘤中大多数是癌症。目前危害人类的主要肿瘤有肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和食道癌，其他常见的肿瘤有子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、甲状腺癌、淋巴瘤，子宫体癌、卵巢癌和脑瘤等。全世界最常见的癌症种类(按全球死亡人数排序)为：男性：肺癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、食道癌和前列腺癌；女性：乳癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌和子宫颈癌。中国的排序略有不同，2015年中国男性五种最常见肿瘤依次肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和结直肠癌，这五种癌占所有癌症病例的2/3。女性最常见肿瘤依次乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，占所有癌症病例的60％。2015年中国主要癌症的总死亡人数排序为肺癌(21.68％)、胃癌(17.7％)、肝癌15.0％、食道癌(13.33％)、结肠直肠癌(6.79％)、胰腺癌(2.82))和乳腺癌(2.51％)。

人类经过和肿瘤的艰苦和漫长博弈，认识到对III-IV期的晚期肿瘤来说，即使经过各种复杂的手术治疗、化学治疗、放射治疗、免疫治疗、基因治疗、靶向治疗等，5年存活率只有5-15％；而对I-II期的早期肿瘤，5年存活率可达80-90％，癌前病变或称0期癌或原位癌的治疗效果更好。所以，近年来业界的共识是要早期发现和早期干预肿瘤，这才是解决肿瘤的根本措施。临床研究发现，多数癌症从病灶开始形成，到患者出现临床症状的过程平均需要数年时间，这为发现早期癌症、提高早期癌症的确诊率提供了一个有效的窗口期。因此，充分利用这个窗口期，研发灵敏、准确、无创、方便的早期癌症的检测和筛查技术，提高早期癌症的发现率，是改善癌症治疗效果、降低癌症死亡率的重要途径。

遗憾的是在肿瘤早期检查或癌前病变的检查中，由于没有明显的受检者的主诉、临床症状和体征，难以针对性的选择相应的临床辅助检查如X-线透视、CT、MRI、超声波、或腔镜检查。这些传统方法由于检测技术的限制，对早期癌症的灵敏性和特异性低，例如低剂量螺旋CT检测肺癌的假阳性率高，提高了过度治疗的风险，并且操作复杂、侵入性强(如：肠镜、胃镜等)。检测成本高(如：CT、MRI需要昂贵的设备，和专业培训的技术人员)是用于肿瘤早期检查的明显障碍，而且仅对单一癌症进行检测，不适用于多种癌症的早期检查。在众多的检测方法中，人们很难选择出有针对性的检测方法来早期的检测某出某一种肿瘤，同时能排除其他肿瘤的可能性。由于受检者都是没有症状的大量的正常(无病)人群，对受检者来说，肿瘤检测要采样方便，样品需求量少，对受检者没有痛苦和伤害，价格适当，容易被受检者接受。对施行肿瘤检测的机构来说，检测方法要简单快速，对检测设备、场地和人员的没有过分要求，容易实现。这就需要一种从检测技术上具有特异、广谱、灵敏和能从血液中检测早期癌症的方法，从普及施行上简易、方便和减少受检者负担的检测方法。