[发明专利]17Z‑(1‑羟基‑2‑氧代‑1‑亚乙基)雄甾烯酮衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及17Z-(1-羟基-2-氧代-1-亚乙基)雄甾烯酮的合成方法。

背景技术

自然界中许多甾体化合物由于自身所具有的较强的生物活性，已广泛被作为药物应用到临床治疗上。许多甾体化合物经过适当的结构设计和修饰之后，就能够使之成为具有优于母体甾体化合物的生理功能的新型药物，比如药性提高，毒副作用降低等。通过多年的实验研究，发现甾体母核17位取代基的改变比其他位置上取代基的变化，在药物活性上有着更重要的作用(Chowdhury P,Borah JM,Goswami1P,Das AM.A convenient synthesis of the side chain of loteprednol etabonate-An ocular soft corticosteroid from 20-oxopregnanes using metal-mediated halogenation as a key reaction.Steroids 2011；76:497–501；Stulov SV,Zavialova MG,Mehtiev AR,Novikov RA,Tkachev YV,Timofeev VP,Misharin AY.[17(20)Z]-and[17(20)E]-pregna-5,17(20)-dien-21-oyl amides.Facile synthesis and primary evaluation for proliferation of cancer cells.Bioorg Med Chem Lett 2010；20:5495–8.)。所以对甾体D-环17位进行结构改造及生物活性研究有着更重要的应用价值。例如2011年4月28日美国FDA批准Centocor Ortho Biotech公司生产的Zytiga(乙酸阿比特龙酯，abiraterone acetate)与强的松(prednisone)联用治疗晚期(转移性)前列腺癌。2012年，我们课题组也发明了以雄甾表雄酮为原料，经过三步合成出了雄甾-17(20)-烯-21-酮，并对合成出的雄甾衍生物做了初步的抗肿瘤筛选，所合成的目标化合物具有较强的抗癌活性(Cunde Wang,Yan Li,Qian Sun,Jinliang Liu,Xingbin Wang,Chenggang Jiang.Method for synthesis of androst-17(20)-en-21-one with 3β-hydroxy-5α-androstan-17-one and medical application as antitumor agents.Faming Zhuanli Shenqing 2012,CN 102432658A 20120502.专利号：ZL 2011 1 0309027.5)。

17Z-(1-羟基-2-氧代-1-亚乙基)雄甾烯酮衍生物不仅作为重要的皮质醇代谢物被广泛研究(Monder,C.；Bradlow,H.L.Recent Prog.Horm.Res.1980,36,345.)，也是合成雄甾烯酮-21-酸衍生物的主要中间体，同时对这类化合物17位侧链羰基衍生可获得具有潜在生理活性的新型甾体药物。

先前报道的化学合成这类甾体化合物(Beyler,R.E.；Hoffman,F.J.Am.Chem.Soc.1957,79,9297.Herzog,H.L.；Gentles,M.J.；Marshall,H.；Hershberg,E.B.J.Am.Chem.Soc.1961,83,4073.),往往使用苛刻的反应条件，目标化合物的收率比较低，而且产物立体选择性不高，E和Z的同分异构体难以分离，不能够满足研究和应用。同样使用醋酸锌和冰醋酸体系也不能够提高目标化合物的收率(Lewbart,M.L.；Monder,C.；Boyko,W.J.；Singer,C.J.；Iohan,F.J.Org.Chem.1989,54,1332–1338.)。而使用对甲基苯磺酸促进上述反应，能够明显改善目标化合物的收率，但仍然给出E和Z的同分异构体混合物，也存在分离的困难(M.L.D.Gioia,A.Leggio,A.L.Pera,A.Liguori,A.Napoli,C.Siciliano,G.Sindona,Tetrahedron Lett.2001,42,7413–7415)。

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