[发明专利]一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备工艺

说明书

本发明公开一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备工艺，包括以下步骤：在醇水复合溶剂中，投入缚酸剂，加入化合物5‑(2‑巯基‑4‑噻唑)‑2‑噻吩甲酰胺，再加环氧氯丙烷，室温反应，过滤、干燥得中间体Ⅲ；在无水乙醇中，投入叔丁胺，加入中间体Ⅲ，微回流反应，浓缩，加入纯化水，搅拌加热冷却到室温，调pH酸性，用有机溶剂洗涤，水层加入乙醇，加热至溶解，冷却析晶，过滤得粗品；在醇水复合溶剂中，投入粗品，加热至溶，冷却析晶，过滤、干燥得高纯度盐酸阿罗洛尔。本发明能够有效去除盐酸阿罗洛尔的杂质，纯度可达到99.95％以上，且操作简便，收率高。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备工艺。

背景技术

盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市，1996年向国内进口注册。盐酸阿罗洛尔是第4代β受体阻滞药，无内在拟交感神经活性，本品具有β受体阻滞作用和适度的α受体阻滞作用，二者作用强度之比为8：1，可增加疗效，减少不良反应，不影响血脂和糖代谢，对肾功能无不利影响。临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压，心绞痛，心动过速性心律失常和原发性震动。

J.Phmarmaceutical Sciences，67(9),1978、EPO245835、JP0413918、Progress inPharmaceutical Science，1382013，Vol.37,No.3、Chinese Journal of Pharmaceticals2011,42(9)均涉及了盐酸阿罗洛尔的合成方法及制备工艺，专利US3932400、US4316907中描述了盐酸阿罗洛尔及其制备方法；专利CN 103626750 A、CN 104356126 A、CN 104370900A、CN 104530033 A及河北科技大学学士论文等文献均对盐酸阿罗洛尔的合成工艺及后处理方式进行了较为详细的描述。专利及文献报道的其合成路线基本一致，均采用5-(2-巯基-4-噻唑)-2-噻吩甲酰胺为起始原料，通过与环氧氯丙烷缩合反应，制得5-(2,3-环氧丙基-2-巯基-4-噻唑)-2-噻吩甲酰胺，然后碱性条件下与叔丁胺开环，得到阿罗洛尔粗品，最后与盐酸成盐并精制得到式(Ⅰ)化合物盐酸阿罗洛尔。

合成路线：

专利及文献报道的本品合成路线一致，制得的盐酸阿罗洛尔粗品纯度不高，杂质谱一致，多个杂质大于0.1％，总杂质大于1.0％。由于盐酸阿罗洛尔在多种溶剂中溶解度均较低，在甲醇和水中略溶，在无水乙醇中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶，仅在高沸点溶剂二甲亚砜中易溶，从而使本品去杂质比较困难，采用水和醇复合溶剂重结晶亦不能有效去除本品的杂质。为提高本品纯度，现有专利及文献采用多种不同且复杂的后处理和精制方法，CN 104356126 A、CN 104370900 A、CN 104530033 A及河北科技大学学士论文等文献对中间体(Ⅲ)采用甲基叔丁基醚打浆，对中间体(Ⅳ)阿罗洛尔粗品先采用甲苯打浆，最后采用高沸点溶剂二甲亚砜溶解成盐，加丙酮分散降温析晶，该工艺操作繁琐，不仅引入了二类毒性溶剂甲苯，且高沸点溶剂二甲亚砜易形成残留；CN 104530033 A对中间体(Ⅲ)制备采用甲醇做溶剂，路易斯酸做催化剂制得较纯的中间体(Ⅲ)，然后乙腈作溶剂与叔丁胺开环，盐酸调pH值成盐,最后用醇和水复合溶剂重结晶，该工艺操作相对简单,但经验证简单的醇和水复合溶剂重结晶并不能有效去除杂质，达到专利公开的纯度，且中间体(Ⅲ)制备引入了二类毒性较大的溶剂甲醇及路易斯酸,易引起金属离子残留，且收率偏低(约78％)。

基于盐酸阿罗洛尔的药学价值及良好的市场前景，及现有技术去除杂质的过程较为繁琐，收率偏低，用到多种毒性较大的二类溶剂或高沸点溶剂。探索一条除杂效果好，不用或少用毒性溶剂，操作简便，收率较高，且适合工业化生产的盐酸阿罗洛尔制备工艺非常重要。

发明内容

本发明提供一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备工艺，该工艺除杂效果好，不用毒性溶剂，操作简便，收率高，更适合于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：