[发明专利]ROCK2抑制剂在制备炎症性肠病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及ROCK2抑制剂在制备炎症性肠病药物中的应用。

背景技术

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,BD)包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)，是一种慢性非特异性炎症性胃肠道疾病。IBD的发病原因和机制仍不清楚，可能与持续的肠道感染、肠黏膜屏障受损、黏膜组织内免疫调节紊乱、基因易感和环境等因素有关。该病病程长、容易复发，严重影响患者生活质量，甚至致残，造成沉重的社会医疗经济负担。近年来我国IBD患病人数呈明显上升趋势，因东西方生活环境、饮食结构、基因遗传等因素差异，使我们对国人IBD患者发病机制和临床防治研究面临着巨大挑战。

目前IBD的诊断主要是内镜及组织病理学检查，创伤性较大且缺乏诊断IBD的特异性指标及治疗IBD的特异性靶点。

因此，一种新的对IBD的诊断及治疗的方法对临床上的诊疗过程来说是极其重要的。

Rho相关激酶(Rho associatedkinases,ROCK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶，其分子量约为160kD。ROCK有两个亚型，即ROCK1和ROCK2，可通过与Rho-GTP结合激活，进而磷酸化其下游分子，从而发挥各种生物活动功能。目前已经发现了多种ROCK蛋白底物，包括肌球蛋白轻链(MLC)、肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)、肌球蛋白磷酸酶(MYPT-1)、肌钙蛋白等。很多研究已经表明：ROCK可通过磷酸化其下游的多个靶蛋白，从而调节多种细胞内生理活动，比如说收缩、迁移、凋亡以及增值。因此，ROCK参与了许多疾病的发生发展过程，如心血管疾病、癌症等。近年来有研究发现，ROCK活性水平在一些自身免疫性疾病患者中显著上调，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)及类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)。此外，在CD患者炎性肠粘膜中发现GTP-RhoA的水平显著升高。最近有多个研究发现ROCK2可调节小鼠及正常人CD4⁺T细胞分泌的IL-21及IL-17的水平。然而，其在IBD组织中的表达情况及在肠黏膜炎症发生过程的免疫应答效应作用仍不清楚。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提出一种ROCK2活性选择性抑制剂SLx-2119在制备炎症性肠病药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供一种ROCK2抑制剂在制备炎症性肠病药物中的应用。

在本发明一实施例中，所述ROCK2抑制剂为选择性ROCK2抑制剂。

在本发明一实施例中，所述选择性ROCK2抑制剂为选择性ROCK2抑制剂SLx-2119。

如无特殊说明，本发明涉及的试剂均为市售产品。

在本发明中，首次发现ROCK2活性水平在肠道炎症中的作用，因此，抑制ROCK2活性水平的化合物均落入本发明范围内。这些化合物包括但不限于ROCK2活性选择性抑制剂。因此，本family那个提出了一种ROCK2活性选择性抑制剂SLx-2119在制备炎症性肠病药物中的应用，从而为炎症性肠病的研究开辟了一条新的途径，具有显著的社会效益和经济效益。

附图说明

图1：ROCK2活性水平在活动期IBD患者肠粘膜中显著升高。活动期CD(A-CD)和UC(A-UC)患者肠粘膜组织中ROCK2活性水平较健康对照者(HC)显著上调(**P<0.01,***P<0.001),而缓解期CD(R-CD)与UC(R-UC)患者肠粘膜组织中ROCK2活性水平较健康对照者(HC)无统计学差异；

图2：ROCK2活性水平可调节IBD患者CD4⁺T细胞细胞因子的分泌。用ROCK2高选择性抑制剂Slx-2119(5μM，10μM)刺激新鲜提纯的未激活CD4⁺T细胞1h，anti-CD3/CD28体外激活。72h后，收集细胞培养液上清，运用ELISA检测相关细胞因子蛋白水平。Slx-2119抑制ROCK2活化水平,可降低TNF-α、IFN-γ、IL-17A以及IL-21的蛋白水平,且提高IL-10的蛋白水平(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)；以及，

图3：抑制ROCK2活性水平可有效缓解TNBS诱导的小鼠结肠炎症。

具体实施方式