[发明专利]制备贝西沙星中间体化合物的方法

权利要求书

1.一种制备贝西沙星中间体化合物VI的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1-1)使式III所示化合物进行氨基保护反应，得到式IV所示化合物；

(1-2)在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与氨基供体接触，得到式V所示化合物；

(1-3)使所述式V所示化合物进行脱保护基反应，得到式VI所示化合物；

其中，R为氨基保护基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1-2)中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在所述助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与所述氨基供体接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应，得到所述式V所示化合物。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氨基供体为异丙胺、丙氨酸、正丙胺、1-苯乙胺、甘氨酸、或它们的盐酸盐中的至少一种。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述助溶剂为二甲亚砜或乙醇或其组合。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液、磷酸二氢钾-氢氧化钾溶液、甘氨酸-氢氧化钠溶液、硼砂-氢氧化钠溶液、柠檬酸-氢氧化钠溶液、三乙醇胺-盐酸溶液、三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸溶液、巴比妥钠-盐酸溶液、硼砂-硼酸溶液中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式III所示化合物是通过以下步骤制备的：

(c)使式II-A或式II-B所示化合物或其混合物与酸接触，得到所述式III所示化合物，

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式II-A或式II-B所示化合物或其混合物是通过以下步骤制备的：

(b)在第二溶剂中，存在第二碱的条件下，使式I所示化合物在60℃至溶剂回流温度反应12小时-24小时，得到所述式II-A或式II-B所示化合物或其混合物，

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物是通过以下步骤制备的：

(a)在第一溶剂中，在第一碱存在的条件下，使5-氯戊酸乙酯与Boc-甘氨酸乙酯接触，在30℃-70℃反应2小时-8小时，得到所述式I所示化合物。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地为叔戊醇、叔丁醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种，所述第一碱和第二碱各自独立地为选自叔戊醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠和NaH中的至少一种。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，将所述式II-A或式II-B所示化合物或其混合物与盐酸水溶液搅拌回流10小时-15小时。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基为选自叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、乙酰基、对甲基苯磺酰基、笏甲氧羰基中的任意一种。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基，

步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和Boc酸酐在室温下反应3小时-8小时；

步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应10小时-16小时；

步骤(1-3)进一步包括：使所述式V所示化合物与盐酸水溶液搅拌回流10小时-15小时。