[发明专利]一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗消化性溃疡药盐酸哌仑西平关键中间体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，尤其涉及一种以1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸哌伦西平为一种具有选择性的抗胆碱药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌，心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低。主要适用于治疗胃和十二指肠溃疡，亦可用于应激性溃疡。近期实验发现，哌仑西平能抑制近视的发生和发展，因此，一旦研制成功，哌仑西平原料药的需求将大大增加。通过大量的文献调研和仔细分析研究发现，合成哌仑西平的关键就是要先得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮。因此，如果能研制出一条高收率、高质量、低成本的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法将有着较好的社会和经济效益。但是，目前，5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成工艺存在反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，污染重，收率低等缺陷。反应如下式：

反应式1 5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的传统合成方法

发明内容

为解决上述问题，即反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，污染重，收率低等问题，本发明提供了一种操作简单的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。

本方法提供一种安全、高效、高收率的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。见反应式2。

本发明合成的反应式如下：

反应式2 5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成

本发明5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，按照下述步骤进行：

氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至90-100℃维持10分钟；然后分批加入1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮，升高温度反应。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品，用无水乙醇和石油醚的混合溶剂重结晶，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮成品。

所述的酸为95％的硫酸(质量浓度)、多聚磷酸。

所述的1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮与酸加入量的重量体积比1g/12-15mL。1,3-二氢-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮可由尿素和2-氯-3-氨基吡啶反应制得。

所述的反应温度为160-180℃，反应时间为9-11小时。

所述的无水乙醇与石油醚加入量体积比为5:1。

所述的试剂及原料市场上均有售。

本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法，克服了现有技术中反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，污染重等诸多不足，步骤简单，只需一步重排反应，收率高达99％以上；加入的酸既是反应溶剂，也是催化剂，后处理后可以回收它用；乙酸乙酯溶剂可回收重复使用，大大节约了成本和保护了环境，具有良好的工业化前景。

具体实施方式

以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。

对比实例1：一种合成盐酸哌仑西平的方法:中国,CN201210388731.9[P].2013-4-17.